Московское городское научное общество терапевтов

Выдержка из рекомендаций по диагностике и интенсивной терапии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови при вирусном поражении легких при гриппе AH1N1
Под редакцией проф. Воробьева П.А. и проф. Елыкомова В.А.
Москва
2020
(С дополнениями 2022 года)

Ссылка для цитирования в публикациях

Рекомендации МГНОТ по диагностике и интенсивной терапии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови при вирусном поражении легких. Под редакцией проф. Воробьева П.А. и проф. Елыкомова В.А. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2020; 5-6: https://doi.org/10.26347/1607-2502202005-06099-111
Грипп AH1N1
Болезнь стали фиксировать весной 2009 г вначале в Мексике и США. Она быстро распространялась и с осени стала проблемой и для России. Хотя первые случаи появились в России весной 2009 г. К августу месяцу в мире было зарегистрировано 162 380 случаев этого заболевания и 1 154 летальных исходов. Особенностью болезни были следующие обстоятельства:
  • В подавляющем большинстве случаев болезнь протекала легко с клиникой обычной респираторной инфекции
  • Ухудшение состояния развивалось у относительно небольшого числа больных к концу недели заболевания, когда картина собственно респираторной инфекции в значительной мере редуцировалась
  • Ухудшение состояния было стремительным – за несколько часов развивалась тяжелая дыхательная недостаточность и многие больные умирали практически внезапно, без оказания им действенной помощи
  • Ухудшение состояния наблюдалось главным образом у лиц относительно молодого возраста – от 62% до 85% умерших были моложе 65 лет; среди умерших и тяжелых больных оказалось много беременных женщин и до половины – лица с ожирением.
Эпидемиология
На 2 ноября 2009 г в России было выявлено 3 122 случая гриппа H1N1 и зафиксировано 19 летальных исходов. К сожалению, цифры зараженных и умерших от этой патологии в России с осени 2009 г начали скрываться, и официальных цифр мы не имеем до сих пор. По данным открытых источников, за октябрь от гриппа, ОРВИ и связанных с ними осложнений в России умерло 106 человек. Данные за ноябрь не оглашались. По гриппу AH1N1 последняя официально оглашённая цифра 10 ноября — 19 умерших. Есть еще одна «неофициальная» цифра заболевших и умерших, прошедшая в СМИ: 25,3 тысячи больных и 604 умерших (https://russian.rt.com/russia/article/738042-svinoi-gripp-epidemiya-masshtab).

По результатам анализа публикаций в СМИ c момента начала эпидемии и по 24 ноября речь идёт о, приблизительно, 125 умерших. В официальную статистику включались лишь те больные, которые были подтверждены с помощью ПЦР, однако тестов было крайне мало, и в большинстве случаев они были недоступны. Остальные больные проходили под грифом внебольничной пневмонии. Однако идентичность клинической картины позволяет врачам говорить о том, что число больных с тяжелыми поражениями легких при этой инфекции было многократно больше, чем официально зарегистрировано.

Мы можем лишь предположить цифры тяжело больных и умерших с гриппом H1N1, экстраполируя имеющиеся у нас сведения. Так Я.Н.Шойхет представил данные о 259 больных, которые по приказу Минздрава Алтайского края (В.А.Елыкомов) концентрировались в одном стационаре. Учитывая, что в крае проживает 2,3 млн человек, это дает цифру в 87 тысяч тяжело заболевших (а скорее даже – госпитализированных) в России. Ясно, что не все больные попали в краевой стационар. Общая летальность составила в Алтайском крае 10% или, экстраполируя на вся популяцию России - 8,7 тысяч человек умерло.

По данным Екатеринбурга летальность составляла более 20% (там не проводилось эффективное лечение ДВС-синдрома, о котором пойдет речь ниже) – значит, экстраполируя, в России умерло 17,4 тысячи человек от осложненного гриппа АH1N1.

О масштабах можно судить и по данным Забайкальского края: там заболело гриппом АH1N1 27,9% из состоящих на учете беременных женщин: 2 394 из 8 570 (Т.В.Белокриницкая), из них у 9% развилась вирусассоциированная пневмония (215 человек). Автор не сообщает о летальности в этой группе. В Уфе из 95 госпитализированных пациентов с вирусной пневмонией умерло 52, летальность составила 54,7%, средний возраст умерших 42+/-15 лет. (В.Е.Лешкова 2011).

По данным Н.Малышева, главного врача 1-й инфекционной больницы г.Москвы, переболело гриппом АH1N1 5% населения или 7,3 млн человек. По оценкам И.Маринича (НИИ гриппа им.Смородинцева, Санкт-Петербург) в России болело гриппом в эпидсезон 2009-2010 гг. более 12 млн человек. Интересно, что официальные органы – по данным СМИ – не отвечают на вопросы о статистике в ту эпидемию. Если экстраполировать официальные данные о летальности в 2,38%, то число умерших составляет от 170 до 289 тысяч человек (https://russian.rt.com/russia/article/738042-svinoi-gripp-epidemiya-masshtab).

Авторы осознают всю неточность подобных расчетов, однако цифры весьма высоки, и они больше похожи на те, о которых рассказывали врачи, лечившие этих пациентов. Следует отметить, что грипп H1N1 в последующие годы и до настоящего времени составляет значительную долю среди респираторных инфекций. Так, по данным главы Роспотребнадзора А.Поповой, в середине декабря 2015 г. удельный вес штамма H1N1 в общей картине заболеваемости составлял не более 2%. В первую неделю января 2016 г. – уже 24%, во вторую – 42%. На 22.01.16 этот грипп составлял уже почти половину всех респираторных инфекций. От осложнений гриппа в Санкт-Петербурге к февралю 2016 г умерли 15 человек. Десятки пациентов оказались в реанимации, на аппаратах искусственного дыхания. Инфекционные стационары не справляются с потоком тяжелых пациентов: в помощь больнице Боткина были открыты несколько отделений в больнице святого Георгия и в Введенской больнице, теоретически к открытию «гриппозного» отделения была готова и больница святой Евгении.
Однако никакого научного обобщения происходящих в последнее десятилетие событий не было ни предпринято, ни опубликовано. В 2020 г ситуация воспроизводилась с «чистого листа», так, как будто страна впервые столкнулась со вспышкой инфекции.

Клиническая картина
Клиническая картина течения тяжелых форм гриппа АH1N1 описаны различными авторами (Айнабекова Б.А. 2011, Я.Н.Шойхет, Зазирняя Н. И. 2011,) и были следующие:
  • одышка зависела от конкретной ситуации, но наблюдалась от 80 до 100% больных. Она появилась в среднем к началу 7-го дня заболевания и была основной причиной госпитализации пациентов
  • головная боль – от 100% до 50% пациентов
  • кашель – от 100% до 50% больных
  • температура тела выше 38,80C имела место у 80% больных
  • миалгии наблюдались у 80% больных
  • насморк был у 70% больных
  • боли в грудной клетке - у 60% пациентов
  • боль в горле – 50-25% больных
  • боли в суставах 44-26% больных
  • диарея, тошнота, рвота - у трети больных
  • кровохарканье, кровь в отделяемом из носа отмечала треть больных
Тяжесть состояния продолжала нарастать после госпитализации – наихудшее состояние было к 8 дню госпитализации или примерно к 14 дню от начала заболевания. Точность оценки клинического статуса не высока, так как авторы часто не делали различий между симптомами болезни в анамнезе (т.е. за предшествующую неделю) и симптомами болезни при поступлении.

Диагностика
Диагностика поражения легких при гриппе АH1N1. Большое число авторов расценивало поражение легких как смешанную вирусно-бактериальную пневмонию. Однако на самом деле в первые моменты появления легочной симптоматики речь шла о быстром – в течение нескольких часов – ее нарастании и развитии тяжелой острой дыхательной недостаточности. Бактериальная инфекция никогда не дает такой стремительно развивающейся клиники. Не было и кашля с мокротой, характерного для бактериальной пневмонии. Не всегда удавалось выслушать хрипы, не смотря на большие объемы поражения легочной ткани.

Рентгенологически выявлялось симметричное затемнение легочных полей, занимавшее огромные доли от легочной поверхности, позволяющее говорить о тотальном повреждении легких. В литературе это состояние получило название острого легочного дистресс-синдрома (ОРДС), хотя это название не объясняет сути происходящих в легких процессов. Во время вспышки 2009-2010 г компьютерную томографию рутинно не делали, в случае выполнения отмечали появление феномена «матового стекла», характерного для интерстициального повреждения легочной ткани.

Важнейшим элементом диагностики поражения легких является оценка напряжения кислорода в крови с применением «бытовых» приборов. Резкое падение сатурации свидетельствует об исчезновении поверхности газообмена в легких. Считается, что снижение сатурации ниже 93% уже является плохим прогностическим признаком, однако при поражении легких при гриппе H1N1 описывались случаи сатурации в 60%. В обычной клинической практике встретить такую сатурацию практически невозможно.

Признаки и маркеры ДВС-синдрома и эндотелиоза при гриппе AH1N1
Клинически наблюдалась умеренная кровоточивость (в основном - диапедезные высыпания, отделяемое с кровью из носа, десневые кровотечения) и умеренный тромботический синдром. У умерших больных определялись множественные мелкоточечные и сливающиеся кровоизлияния в слизистые и серозные оболочки всех внутренних органов. У большинства (от поражения 2-3 систем органов до множественных дисфункций более 70%) имело место полиорганная недостаточность (умеренная гепатомегалия, повышение АСТ, АЛТ, ОППН)
  • повышение фибриногена в плазме крови в 50-100% больных, причем нередко уровень этого белка достигал сверхвысоких значений в 10 мг/л и выше
  • умеренная анемия с большим числом фрагментированных эритроцитов (шизоцитов) – характерный признак «микроангиопатической гемолитической анемии», свойственной ДВС-синдрому.
  • изменения агрегации тромбоцитов у всех пациентов как в сторону гиперагрегации с АДФ (38% больных), так и в сторону гипоагрегации (42% пациентов), у всех повышена агрегация тромбоцитов при стимуляции адреналином
  • умеренная тромбоцитопения (до 70х10^9/л) у 45% пациентов, тромбоцитоз у 15%
  • снижение уровня плазминогена у 30% больных
  • нормальный антитромбин III нормальный протеин C у 90% больных
  • высокий уровень D-димера у 65% больных
  • высокий уровень растворимых комплексов фибрин-мономера (РФМК) у 100% пациентов
  • удлинение АЧТВ более 40 сек у всех больных
  • увеличение уровня фактора Виллебранда у 83% больных
  • повышение уровня эндотелина у 64% пациентов
Другие лабораторные признаки характеризовались лейкоцитозом у 70% пациентов, обычно без сдвига влево, лейкопенией у 30%, увеличением оседания эритроцитов у 80% пациентов. У 80% пациентов существенно повышался уровень С-реактивного белка.
Лечение ДВС-синдрома при гриппе H1N1
Осенью 2009 г. на заседании Московского городского научного общества терапевтов профессор В.Е. Ноников, руководитель пульмонологической службы больницы в Кунцево УДП, доложил о нескольких случаях успешной терапии тяжелых больных с вирусным поражением легких при гриппе АH1N1. Впервые прозвучала информация о комплексной терапии ДВС-синдрома у этих больных. Следует сказать, что в этом стационаре, где долгое время академик А.И.Воробьев был главным терапевтом, вопрос терапии ДВС-синдрома был хорошо разработан.

Тогда же было принято решение оформить эти результаты в виде инструкции по лечению таких тяжелых больных. Однако передать инструкцию в Минздрав РФ не удалось и она, за подписью академика А.И.Воробьева от лица Формулярного комитета, который он возглавлял, была опубликована в Независимой газете. Насколько нам известно, никаких официальных реакций на эту публикацию не последовало.

Одновременно в Алтайском крае были проведены организационные мероприятия (министр – профессор В.А.Елыкомов) по концентрации всех больных с вирусным поражением легких при гриппе АH1N1 в клинике, руководимой профессором Я.Н.Шойхетом, имеющей большой опыт проведения комплексной терапии ДВС-синдрома при тяжелых поражениях легких. Таким образом удалось сконцентрировать и оценить результативность терапии у 259 больных.

Суть проводимой комплексной терапии ДВС-синдрома состояла в одновременном применении трех инвазивных вмешательств: назначении прямых антикоагулянтов для разрыва круга патологической коагуляции; введение свежезамороженной или криосупернатантной плазмы для восстановления баланса факторов свертывающей, противосвертывающей (естественных антикоагулянтов) и фибринолитической систем; проведение прерывистого плазмафереза для удаления патологических активаторов свертывания и накапливающихся в процессе ДВС-синдрома дериватов фибрина (патологических антикоагулянтов), элементов «цитокинового шторма».

Результативность этой терапии можно оценить статистически по данным Алтайской клиники: 55% от 259 больных получали ИВЛ, летальность среди них составила 3,9%. В других клиниках, где описанная выше терапия не применялась: из 95 больных получали терапию ИВЛ 37%, летальность составила 27% (И.В.Лещенко, Екатеринбург). Среди 16 беременных, леченных с применением ИВЛ, летальность составила 62,5% (Зазирняя Н. И., Краснодар); для сравнения в Алтайском крае среди 15 беременных с гриппом H1N1, получивших ИВЛ, летальность составила всего 27%.

Конечно, при таких небольших выборках и отсутствии групп сравнения трудно говорить о высокой степени доказательности представленных цифр. Однако различия в летальности в разы, или на порядок позволяет утверждать, что комплексная терапия ДВС-синдрома является высокоэффективным средством лечения данной группы инфекционных больных.
Лабораторная диагностика ДВС-синдрома
Она должна быть простой, быстрой, и доступной для неограниченного круга медицинских организаций, так как процесс может развиваться в очень большом числе клиник, амбулаторно и иметь везде сложные диагностические тесты (определение провоспалительных цитокинов, тромбоэластография) не представляется возможным. В некоторых случаях возможна диагностика ДВС-синдрома без подтверждающих это состояние анализов – ситуационная диагностика (полиорганная дисфункция, системная кровоточивость по смешанному типу). Во всяком случае – отсутствие анализов не может служить основанием для отказа от проведения патогенетической терапии.

Выделяют тесты-свидетели внутрисосудистого свертывания крови, так называемые продукты паракоагуляции – растворимые комплексы фибрин-мономеров (РФМК), фибринолиза - D-димеры и продукты деградации фибрина (ПДФ); число тромбоцитов (могут быть так и снижены вплоть до глубоких – менее 50х10^9/л (синдром потребления), фрагментация эритроцитов (в виде шизоцитов в мазке крови). Уровень фибриногена может быть высоким при воспалительной реакции, важна его динамика в сторону снижения, что может свидетельствовать как о положительном течении болезни, так и об усугублении ДВС-синдрома (синдром потребления).

Для уточнения терапии принципиально важно исследовать уровень антитромбина III (при описываемых состояниях редко бывает снижен). Прямым показанием к заместительной терапии СЗП является снижение активности антитромбина III в плазме крови ниже 70%. Полезным хотя и редко выполняемым набором исследований является оценка фибринолитической активности по 12-а зависимому фибринолизу и уровню плазминогена – снижение последнего так же характеризует ранее начало синдрома потребления и является прямым показанием к заместительной терапии СЗП.

К сожалению, мы видим совсем иной набор диагностических исследований в литературе, не имеющий прямого отношения к ДВС-синдрому: АЧТВ, протромбиновое время, тромбоэластограмма. Все хронокоагуляционные методы могут использоваться для оценки эффективности терапии, но не несут самостоятельного смысла. Важное значение имеет количественное определение D-димера в плазме крови, однако его уровень может зависеть не столько от массивности тромбообразования, сколько от способности фибринолитической системы лизировать образовавшийся фибрин.

Дополнительно следует определять (при возможности) маркеры воспаления – С-реактивный белок, ферритин, антитела к фосфолипидам, которые могут характеризовать степень «цитокинового шторма».
Лечение ДВС-синдрома при вирусном поражении легких
Традиционно, терапию разделяют на профилактическую, терапию при начальных признаках заболевания, в тяжелых случаях и лечение реконвалесцентов. С позиций новых представлений о патогенезе острой респираторной инфекции, приводящей к тяжелым осложнениям, следует выделить профилактику и борьбу с «цитокиновым штормом» и лечение развившегося вслед воспалительно-коагуляционного (тромботического) торнадо.
Профилактическое лечение в данном случае подразумевает не профилактику инфекции(это отдельная тема, не имеющая на момент написания настоящих рекомендаций убедительных подтверждений), а профилактику развития осложнений – «цитокинового шторма» и следующего за ним «воспалительно-коагуляционного (тромботического) торнадо». Больным без симптомов заболевания при наличии контактов или с минимально выраженными симптомами инфекции Ковид19 можно рассмотреть назначение антиагрегантов (дипиридомол 75 мг 3 раза в сутки, эта профилактическая терапия при респираторных инфекциях прописана в инструкции на препарат, зарегистрированной в Российской Федерации) и гепариноидов (сулодексид 1 капсула за час до еды 2 раза в сутки, в инструкции указано «ангиопатии с повышенным риском тромбообразования»; как минимум по одному показанию имеются доказательства эффективности уровня А. Включение дипиридамола целесообразно для улучшения состояния тромбоцитарно-сосудистого звена системы гемостаза. (В.О. Бицадзе и др. COVID-19, септический шок и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Часть 2) без значительного увеличения риска кровотечений.

Профилактическое лечение в первую очередь целесообразно проводить пациентам в группе повышенного риска развития осложнений заболевания: для КОВИД 19 – пожилые, страдающие разнообразными хроническими неинфекционными заболеваниями, включая сахарный диабет, лица с выраженным ожирением и т.д., для больных с гриппом H1N1 группами риска являлись беременные женщины.
Дозировка гепарина и низкомолекулярных гепаринов для профилактики тромбоэмболических осложнений при вирусном поражении легких
Примечание. При выраженной почечной недостаточности, включая больных, находящихся на гемодиализе, вносились корректировки в дозировку антикоагулянтов, несмотря на то, что, формально, согласно инструкции, многие эти препараты (обозначены звездочкой) противопоказаны.
Лечение у больных с легкой степенью заболевания – температурой в пределах 38ºС градусов не имеющих клинических признаков легочной недостаточности (одышки, нормальная сатурация), нет ( если применимо) признаков поражения легочной ткани при рентгенологическом исследовании или при КТ, нет (если применимо) существенных изменений в лабораторных показателях воспаления (СРБ) и гемостаза применяется терапия профилактическими дозами прямых оральных антикоагулянтов с анти Ха активностью: апиксабан по 5 мг 2 раза в сутки или ривароксабан по 10 мг 2 раза в сутки. Это лечение проводится преимущественно амбулаторно. Возможно применение и прямых антикоагулянтов с анти IIа активностью (дабигатран) в профилактических дозах (110 мг 2 раза в день); как минимум нет оснований изменять терапию у больных ранее получающих эти препараты с целью профилактики тромбоэмболизма. (Добавление 2022 г. Такая профилактическая терапия показала свою очень высокую эффективность и безопасность при лечении больных с COVID-19; следует отметить необходимость соблюдения дозировок и кратности приема препаратов, снижение доз и частоты приема приводит к их неэффективости)
Больные со среднетяжелым течением болезни могут получать терапию амбулаторно и, реже, в стационаре. Так как четкой характеристики среднетяжелого течения болезни нет, то для определения средней степени тяжести болезни клиницисты должны учитывать множество факторов клинического, инструментального и лабораторного обследования как в сочетании, так и по отдельности: температура выше 38ºС в совокупности с выраженной слабостью и головной болью, выраженное чувство нехватки воздуха в сочетании с частотой дыхания более 22 в минуту и снижением сатурации ниже нормы (в пределах 95-93%), наличие повреждения легочной ткани при рентгенологическом исследовании или КТ до 25-30% поверхности (объема) легких, наличие клинических признаков поражения кишечника (диарея), высокие показатели острофазовых белков (СРБ, ферритин, фибриноген – если применимо), повышение уровня D-димера, снижение показателей фибринолиза. К среднетяжелым следует отнести пациентов с быстрой отрицательной динамикой заболевания. (Добавление 2022 года. Основным показателем среднетяжелого течения, по опыту ведения больных с инфекцией COVID-19, являлось сохранение лихорадки свыше 38,50С на фоне приема антикоагулянтов на срок более 3 суток, снижение сатурации крови ниже 95-93%: в этих случаях к терапии прямыми антикоагулянтами добавляли стероидные гормоны: эквивалентно 30 мг преднизолона (для взрослого человека) в таблетках однократно утром 3 дня подряд с отменой сразу; если на протяжении 2 суток лихорадка и нарушение оксигенации крови оставались, дозу стероидов увеличивали вдвое по той же схеме еще на 2-3 дня с отменой сразу. Во всех случаях такое лечение оказывалось эффективным и не вызывало нежелательных реакций.)

При амбулаторном лечении назначают апиксабан 5 мг 2 раза в сутки или ривароксабан 10 мг 2 раза в сутки, или дабигатран 110 мг 2 раза в сутки. Все больные в стационаре должны получать антикоагулянтную терапию – апиксабан, ривароксабан, или дабигатран в указанных выше дозах или низкомолекулярные гепарины в профилактических дозах в соответствие со стратификацией риска тромбоэмболических осложнений, если это не противопоказано.

Низкомолекулярные гепарины назначаются пациентам с клиренсом креатинина 30 мл/мин, а при меньше 30 мл/мин – нефракционированный гепарин. У пациентов с высоким уровнем D-димера (в 4-6 раз выше нормы), тяжелым воспалением следует рассматривать промежуточную или терапевтическую дозировку гепаринов. При проведении терапии гепаринами антитромбин III не следует контролировать рутинно, но его можно исследовать индивидуально в случае развития тяжелых форм ДВС-синдрома с коагулопатией потребления, сепсиса или признаков гепаринорезистентности. (Добавление 2022 года. В проведенных исследованиях не было показано преимуществ назначения «лечебных» дозировок гепарина и низкомолекулярных гепаринов перед «профилактическими», кроме увеличения числа кровотечений)

При проведении терапии гепаринами необходимо проводить оценку уровня тромбоцитов в первые 3-4 дня терапии. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения должна рассматриваться у пациентов с колебаниями тромбоцитов в сторону выраженного их снижения или при гепаринорезистентности. В этом случае возможно применение фундапаринокса, хотя работ, подтверждающих данный тезис, найти не удалось.
Тяжелое и крайне тяжелое течение заболеваний. Тяжелым течение инфекции считается при частоте дыхательных движений более 30 в мин., или SpO2 менее 93%, или PaO2 /FiO2 менее 300 мм рт.ст. Следует иметь ввиду отсутствие прямой корреляции одышки и напряжения показателей кислорода в крови. Обнаружение прогрессирования рентгенологических изменений в легких, типичных для вирусного поражения, по данным рентгенографии или КТ, в виде увеличение распространенности выявленных до 50% и более объема легочной ткани. К возможным признакам тяжелого течения следует отнести нарушения сознания, ажитацию, нестабильную гемодинамику (снижение АД менее 90/60 мм рт.ст. (или снижение на 45-50% от исходных величин)), наличие признаков преходящей парциальной почечной недостаточности (снижение диуреза менее 20 мл/час, повышение креатинина или мочевины). К крайне тяжелому состоянию относятся все случаи развившейся органной недостаточности (необходимость респираторной поддержки, применения почечно-заместительной терапии), гемодинамический (септический) шок. (Дополнение 2022 года. Одышка не всегда является показателем нарушения функции легких и может быть связана с регуляцией акта дыхании при поражении центральной нервной системы, что характерно для COVID-19. При гриппе AH1N1 внезапное появление и нарастание одышки может быть сигналом нарастания симптомов заболевания и необходимости экстренно начала антикоагулянтной и стероидной терапии)

Больные с тяжелым течением заболевания и крайне тяжелым должны получать лечение в условиях стационара. При этом всем назначаются низкомолекулярные гепарины (или нефракционированный гепарин) в профилактической дозировке. Абсолютных противопоказаний для назначения такой терапии нет, исключая наличие в анамнезе побочных реакций на гепарины, в том числе - гепариновую тромбоцитопению. Эффективность назначения гепаринов оценивается как высокая. В настоящее время не установлено связи между дозами гепарина и эффективностью – такие исследования продолжаются. (Дополнение 2022 года. См. комментарий о сравнении терапевтических и профилактических доз гепаринов выше)

У тяжелых больных нередко используется противовирусная терапия, которая может влиять на концентрацию в крови прямых оральных антикоагулянтов. Так у 12 больных с COVID19, получающих дабигатран и апиксабан и противовирусную терапию (лопинавир, ритонавир или дарунавир) в среднем концентрация антикоагулянтов была в 6,14 раза выше, чем в период до госпитализации. Это тревожное повышение уровня антикоагулянтов в плазме повышает риск кровотечений. (Direct oral anticoagulant plasma levels’ striking increase in severe COVID-19 respiratory syndrome patients treated with antiviral agents: The Cremona experience; Sophie Testa at al)

Антикоагулянтная терапия оценивается в целом как эффективная даже у больных, получающих ИВЛ. Так I. Paranjpe at al ретроспективно проанализировали результаты лечения 395 пациентов с инфекцией ковид19, получавших ИВЛ. В группе получавших антикоагулянты летальность составила 29,1% с медианной выживаемостью 21 день тогда как в группе не получавших антикоагулянты летальность составила 62,7% с медианной выживаемостью 9 дней (Association of Treatment Dose Anticoagulation with In-Hospital Survival Among Hospitalized Patients with COVID-19 I. Paranjpe, V. Fuster).

Вместе с тем, хорошо известно о гепаринорезистентности при ДВС-синдроме: про нее пишут многие авторы, подразумевая, впрочем разные ее проявления – от клинической неэффективности до банального отсутствия влияния на хронометрические показатели свертывания крови. При этом рекомендуется увеличивать дозу гепарина до лечебной под контролем хронометрических показателей коагуляции. Однако, еще в 70-е годы ХХ столетия было показано, что изолированная гепаринотерапия малоэффективна и должна сочетаться с трансфузиями свежезамороженной плазмы. СЗП переливается в дозе 500-700 мл ежедневно (или, по другим данным - 10-20 мл/кг) на протяжении 2-4 дней с учетом центрального венозного давления и не допуская перегрузки кровотока. Введение СЗП должно быть струйным, так как оно направлено на изменение баланса в системе гемостаза. Трансфузии СЗП показаны всем тяжелым и крайне-тяжелым пациентам, но, возможно, надо начинать вводить СЗП и в более ранние стадии заболевания.

Введение СЗП в больших объемах показано при выраженном геморрагическом синдроме с выраженными кровотечениями – носовыми, желудочно-кишечными, маточными. В этом случае объем вводимой плазмы может составлять несколько литров. Плазма вводится быстро, иногда – под давлением до остановки кровотечения. Возможно использование для остановки кровотечения активированного фактора VIIa, однако это не подкреплено надежными клиническими исследованиями, такое применение не указано в инструкции к препарату.

Снижение активности системной воспалительной реакции - «цитокинового шторма» является одной из актуальных проблем лечения пациентов с COVID–19, поскольку этот процесс запускает патофизиологические механизмы коагуляционного каскада и повреждения легких [Canada.ca. 2019 novel coronavirus: Symptoms and treatment The official website of the Governmentof Canada]. Международные и национальные рекомендации отдают приоритет в лечении данного проявления COVID-19 иммунодепрессантам из группы моноклональных антител (тоцилизумаб и сарилумаб), в качестве препаратов второго ряда возможно применение ингибиторов ИЛ-1 [Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Временные методические рекомендации. Версия 7 (3.06.2020).]. У пациентов со средне-тяжелым течением коронавирусной инфекции рассматривается возможность применения ингибиторов янус-киназ (барицитиниб и тофацитиниб) – в качестве дополнительной терапии.

В тоже время международные рекомендации не рекомендуют рутинное применение ГКС, обосновывая эту рекомендацию отсутствием положительного эффекта от применения ГКС при ведении больных с другими вирусными поражениями легких [Auyeung T.W., Lee J.S., Lai W., etal. The use of corticosteroid as treatment in SARS was associated with adverse outcomes: a retrospective cohort study. J. Inf. Secur., 51 (2005), pp. 98-102.] [Ho J.C., Ooi G.C., Mok T.Y., et al. High-dose pulse versus nonpulse corticosteroid regimens in severe acute respiratory syndrome. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 168 (2003), p. 1449-1456] вследствие увеличения периода вирусной нагрузки и летальности. Однако, этот вывод основывается на результатах ведения больных с гриппом, SARS-CoV и MERS-CoV, что неприменимо к инфекции, вызванной SARS-CoV-2. Вероятно, низкий эффект ГКС, наблюдающийся в ранних наблюдениях при ведении пациентов с COVID19 связан с применением низких доз метилпреднизолона.

Рекомендуется использовать пульс-терапию метилпреднизолоном по 500 мг в сутки в/в в течение 2-3 дней (на курс 1-1,5 г метилпреднизолона в/в) с целью снижения активности системной воспалительной реакции у больных со средне-тяжелым и тяжелым течением новой коронавирусной инфекции [Глюкокортикостероиды при COVID-19. Наш опыт и новый взгляд на ведение больных. Информационное письмо МАСРМ]. Привлечение данного метода позволяет остановить процесс, «удержать» пациента на самом важном этапе – когда достаточным уровнем респираторной поддержки является оксигенотерапия с потоком 5-10 л/мин. На фоне применения ГКС улучшаются показатели газообмена, отмечается уменьшение степени выраженности коагуляционных нарушений, что также способствует восстановлению оксигенирующей функции легких.

Упреждающая противовоспалительная терапия должна быть рассмотрена при сохраняющейся лихорадке выше 38-39°С в течение 5-7 дней при наличии, как минимум, одного из следующих критериев: 1) появление признаков дыхательной недостаточности (снижение SpO2 ниже 90% при дыхании атмосферным воздухом и др.); 2) прогрессирующее поражение легких по результатам КТ; 3) повышение уровня СРБ выше 50 мг/л; 4) повышение уровня ферритина > 500 нг/мл;
5) уровень ИЛ-6 > 30 пк/мл. У пациентов с длительной лихорадкой и прогрессирующими изменениями в легких на уровне КТ 1-2 без дыхательной недостаточности рекомендованы дексаметазон 12 мг в сутки в течение 3 – х дней. У больных с длительной лихорадкой и прогрессирующим поражением легких на уровне КТ 3-4 с признаками дыхательной недостаточности, уровнем СРБ более 50 мг/л рекомендовано использование моноклональных антител (тоцилизумаб, сарилумаб) или более высоких доз ГКС - пульс-терапия метилпреднизолоном 500 мг в сутки в течение 2-3 дней [Зайцев А.А., Чернов С.А., Стец В.В., с соавт. Алгоритмы ведения пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 в стационаре. (Методические рекомендации). М.: ГВКГ имени Н.Н. Бурденко 2020, 16 с.].

Плазмаферез показан широкому кругу больных с тяжелым течением вирусного заболевания. Показания к плазмаферезу:
  • cохраняющаяся лихорадка выше 38-39°С в течение 5-7 дней,
  • появление на фоне стабильного течения болезни или нарастание признаков дыхательной недостаточности на фоне проводимой терапии,
  • быстропрогрессирующее поражение легких по результатам КТ,
  • нарастание уровня СРБ, нарастание уровня D-димера, уровень фибриногена выше 8 г/л, продолжающийся рост уровня растворимых комплексов фибрин-мономеров,
  • неэффективность проводимой антикоагулянтной терапии по хронометрическим параметрам (гепаринорезистентность) не смотря на трансфузии СЗП,
  • появление или нарастание полиорганной недостаточности,
  • отсутствие положительной динамики в разрешении нарушенной функции органов, в том числе – дыхательной системы, почек,
  • проявления васкулита, в том числе – с поражением нервной системы (некротическая энцефалопатия),
  • гемодинамический (септический) шок.


Сообщения об эффективности плазмафереза при тяжелом течении вирусной респираторной инфекции носят характер сообщений о случаях лечения. Так об эффективности плазмафереза сообщает Adeli, S. H., et al. (Using therapeutic plasma exchange as a rescue therapy in CoVID-19 patients: a case series. Pol Arch Intern Med.): у 8 пациентов с COVID-19 не наблюдалось уменьшения выраженности симптомов (гипоксемии), не смотря на проводимую комплексную терапию, включавшую глюкокртикостероиды по 4 мг дексаметазона в сутки. Всем больным методом фильтрации удаляли 2 литра плазмы с замещением СЗП, альбумином и физиологическим раствором. Первый пациент умер, что авторы сообщения связали с поздним началом плазмафереза. Эффективность у 7 пациентов расценили как очень высокую: через 2 недели у 5 пациентов не было никаких проблем, и 2 пациента получали лишь лекарства от гипергликемии. Авторы расценили плазмаферез как спасительное лечение.

Вот выдержка из Методических рекомендаций «Анестезиолого-реанимационное обеспечение пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19» (апрель 2020): «У пациентов с НКИ COVID-19 при наличии признаков гемофагоцитарного синдрома, ДВС синдрома, тромботической микроангиопатии рекомендуется рассмотреть использование плазмообмена с замещением свежезамороженной донорской плазмой (СЗП), а при отсутствии достаточного объема СЗП – плазмообмена с плазмосорбцией.

Комментарий. Плазмообмен – плазмаферез с объемом эксфузии плазмы > 70% объема циркулирующей плазмы. Диагноз вторичного гемофагоцитарного синдрома может быть поставлен на основе шкалы HSores, имеющей чувствительность 93%, специфичность 86%. Вторичный гемофагоцитарный синдром (синоним синдром активации макрофагов) характеризуется молниеносной гиперцитокинемией, вызывающей полиорганную недостаточность. Около 50% больных имеют поражение легких, включая острый респираторный дистресс-синдром (основная причина смерти пациентов с коронавирусной инфекцией), около 30% – поражение почек. Использование плазмообмена в настоящее время включено в клинические рекомендации по лечению НКИ COVID-19 в ряде стран (Китай, США и др.), входит в рекомендации Американского общества афереза 2019 года, подтвержденные публикациями, при лечении гемофагоциатрного синдрома и тромботических микроангиопатий. Имеются отдельные исследования об использовании плазмообмена в комплексном лечении диссеминированных вирусных инфекций, в том числе при пандемии гриппа H1N1.

У пациентов с НКИ COVID-19 рекомендуется рассмотреть применение плазмообмена до развития выраженных органных дисфункций.

Комментарии. При наличии возможностей с целью повышения удаления факторов патогенеза, селективности и безопасности вместо плазмообмена могут быть выполнены селективная плазмофильтрация или каскадная плазмофильтрация. При селективной плазмофильтрации более эффективно удаляются цитокины (интерлейкин 6) и небольшие белки с молекулярной массой меньше 60 кДа, при каскадной плазмофильтрации – крупные молекулы (С-реактивный белок, ферритин и др.), бактерии, вирусы и вирус-содержащие частицы»

Нужно отметить, что новелла плазмафереза в целом никак не увязана в данных рекомендациях с новеллой ДВС-синдрома, хотя он упоминается в перечислении показаний. Применение изолированной гепаринотерапии увязана с гиперокоагуляцией и гиперфибриногенемией, что является ошибкой с позиции патогенеза развития патологии. Именно представления о патогенезе ДВС-синдрома как о результате тяжелого эндотелиоза с микротромбозом, вызванный чрезмерной продукцией мультимеров фактора Виллебранда из-за эндотелиопатии и относительной недостаточностью ADAMTS13, является обоснованием мнения, что единственным доступным антимикротромботическим режимом является плазмаферез. Максимально раннее вмешательство с использованием плазмафереза является единственным потенциально эффективным средством для спасения жизней. В противном случае, после того, как пациент укоренится в искусственной вентиляции легких с перегрузкой объемом после внутривенного введения жидкости, выздоровление от ОРДС может стать проблематичным даже с применением плазмафереза.

Существует несколько методик проведения плазмафереза. В условиях массового поступления и отсутствия необходимого оборудования допустимо применение отстаивание забранной у больного крови в контейнере (объем – 500 мл) в течение 1 часа, с удалением супернатанта путем механического выдавливания контейнера любым плоским предметом (в отсутствие плазмаэкстрактора). Таким образом за несколько часов «ручным плазмаферезом» можно удалить до 700-1000 мл плазмы. Аналогично можно подвесить контейнер с кровью и удалить супернатант, используя силу гравитации и механизм сифона. Этот метод называется «ручным плазмаферезом».

Чаще используют метод плазмафереза с использованием центрифуг – прерывистый плазмаферез. В этом случае седиментация эритроцитов происходит обычно за 10 минут. Имеются специальные центрифужные сепараторы, позволяющие удалять плазму в непрерывном режиме и в большем объеме. Имеются технологии фильтрационного плазмафереза, где сепарация плазмы происходит на специальных полу-проницаемых мембранах с высокой порозностью.

Применение малообъемных процедур плазмафереза (менее 750 мл) при серьезной патологии привело к серьезной дискредитации направления в целом. Вместе с тем считается (и это подкреплено математическими расчетами), что удаление одномоментно более 1200-1500 мл циркулирующей плазмы не приносит дополнительного клинического эффекта. Вместе с тем, показана эффективность проведения двукратного в течение суток плазмафереза при сепсисе в относительно небольших объемах (750-900 мл), когда после первой процедуры происходит разблокирование микроциркуляции и дренирование тканей, а повторная процедура позволяет удалить появившиеся в кровотоке патологические продукты.

При проведении плазмафереза не менее половины удаленного объема плазмы больного должно быть заменено свежезамороженной донорской плазмой.
Добавление 2022 года. Реконвалесцентам – выздоравливающим после гриппа AH1N1 - следует рекомендовать продолжить прием прямых оральных антикоагулянтов в тех же дозах и режимах на протяжении не менее месяца после исчезновения симптомов заболевания. Все это время сохраняется повышенный риск тромбоэмболических осложнений, включая тромбоэмболию легочной артерии, инфаркт миокарда и инсульт. При COVID-19 в Госпитале Горы Синай (США) были выполнены соответствующие исследования, обосновывающие пролонгированную тромбопрофилактику
Авторский коллектив
  • Айнабекова Баян Алькеновна
    д.м.н., профессор
    заведующий кафедрой внутренних болезней № 2 медицинского университета «Астана» (Нурсултан, Казахстан)
  • Васильев Сергей Александрович
    д.м.н., профессор
    ведущий научный сотрудник ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России (Москва, Россия)
  • Воробьев Павел Андреевич
    д.м.н., профессор
    Председатель Правления Московского городского научного общества терапевтов, заведующий кафедрой гематологии и гериатрии МИНО МГУПП (Москва, Россия)
  • Воробьева Надежда Александровна
    д.м.н., профессор
    директор Северного филиала ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России (Архангельск, Россия), заведующий кафедрой клинической фармакологии и фармакотерапии ФГБУ ВО Северного государственного медицинского университета Минздрава России.
  • Воробьев Андрей Павлович
    к.м.н.
    ассистент кафедры терапии МИНО МГУПП (Москва, Россия)
  • Девяткин Андрей Викторович
    д.м.н., профессор
    главный внештатный специалист по инфекционным болезням Департамента здравоохранения города Москвы, главный врач ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница №1 ДЗМ»
  • Джукаев Аслан
    к.м.н.
    консультант GVM Care and Reserch (Москва, Россия), Rikshospitalet Ulleval (Осло, Норвегия)
  • Елыкомов Валерий Анатольевич
    д.м.н., профессор
    заведующий кафедрой терапии Алтайского государственного медицинского университета, депутат Государственной Думы 7 созыва (Барнаул, Россия)
  • Зайцев Андрей Алексеевич
    д.м.н., профессор
    главный пульмонолог Министерства обороны РФ, профессор кафедры гематологии и гериатрии МИНО МГУПП (Москва, Россия)
  • Краснова Любовь Сергеевна
    к.м.н., доцент
    кафедра общей врачебной практики ФГАОУ Первого МГМУ им. И.М.Сеченова МЗРФ (Сеченовский университет) (Москва, Россия)
  • Коган Евгения Алтаровна
    д.м.н., профессор
    Заведующий кафедрой патологической анатомии лечебного факультета имени академика А.И. Струкова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
  • Момот Андрей Павлович
    д.м.н., профессор
    директор Алтайского филиала ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России (Барнаул. Россия)
  • Савенков Михаил Петрович
    д.м.н., профессор
    заведующий кафедрой клинической функциональной диагностики факультета дополнительного профессионального образования Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова (Москва, Россия)
  • Соколов Алексей Альбертович
    д.м.н., с.н.с., профессор
    кафедра внутренних болезней и нефрологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова, начальник отделения Клинического Центра экстракорпоральной детоксикации ВМедА, г. Санкт Петербург
  • Сычев Дмитрий Алексеевич
    д.м.н., профессор, профессор РАН, член-корреспондент РАН
    ректор ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации
  • Талипов Амир Каренович
    врач
    Научный центр реконструктивной хирургии при Минздраве Киргизкой республики (Бишкек, Кыргызстан), аспирант Erasmus University Rotterdam (Ротердам, Голландия)
  • Шойхет Яков Наумович
    д.м.н., профессор
    член-корреспондент РАН, заведующий кафедрой факультетской хирургии Алтайского государственного медицинского университета, заслуженный деятель науки Российской Федерации (Барнаул, Россия)
Поделитесь ссылкой в социальных сетях
кликните на иконку социальной сети ниже и разместите пост в ленте
Подпишитесь на обновления
Нажимая на кнопку, вы даете согласие на обработку персональных данных