Версия 1.1

Московское городское научное общество терапевтов

Рекомендации по диагностике и интенсивной терапии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови при вирусном поражении легких
Под редакцией проф. Воробьева П.А. и проф. Елыкомова В.А.
Москва
2020
Как цитировать

Ссылка для цитирования в научных публикациях

Рекомендации МГНОТ по диагностике и интенсивной терапии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови при вирусном поражении легких. Под редакцией проф. Воробьева П.А. и проф. Елыкомова В.А. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2020; 5-6: https://doi.org/10.26347/1607-2502202005-06099-111
Авторский коллектив
Айнабекова Баян Алькеновна
д.м.н., профессор
заведующий кафедрой внутренних болезней № 2 медицинского университета «Астана» (Нурсултан, Казахстан)
Васильев Сергей Александрович
д.м.н., профессор
ведущий научный сотрудник ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России (Москва, Россия)
Воробьев Павел Андреевич
д.м.н., профессор
Председатель Правления Московского городского научного общества терапевтов, заведующий кафедрой гематологии и гериатрии МИНО МГУПП (Москва, Россия)
Воробьева Надежда Александровна
д.м.н., профессор
директор Северного филиала ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России (Архангельск, Россия), заведующий кафедрой клинической фармакологии и фармакотерапии ФГБУ ВО Северного государственного медицинского университета Минздрава России.
Воробьев Андрей Павлович
к.м.н.
ассистент кафедры терапии МИНО МГУПП (Москва, Россия)
Девяткин Андрей Викторович
д.м.н., профессор
главный внештатный специалист по инфекционным болезням Департамента здравоохранения города Москвы, главный врач ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница №1 ДЗМ»
Джукаев Аслан
к.м.н.
консультант GVM Care and Reserch (Москва, Россия), Rikshospitalet Ulleval (Осло, Норвегия)
Елыкомов Валерий Анатольевич
д.м.н., профессор
заведующий кафедрой терапии Алтайского государственного медицинского университета, депутат Государственной Думы 7 созыва (Барнаул, Россия)
Зайцев Андрей Алексеевич
д.м.н., профессор
главный пульмонолог Министерства обороны РФ, профессор кафедры гематологии и гериатрии МИНО МГУПП (Москва, Россия)
Краснова Любовь Сергеевна
к.м.н., доцент
кафедра общей врачебной практики ФГАОУ Первого МГМУ им. И.М.Сеченова МЗРФ (Сеченовский университет) (Москва, Россия)
Коган Евгения Алтаровна
д.м.н., профессор
Заведующий кафедрой патологической анатомии лечебного факультета имени академика А.И. Струкова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Момот Андрей Павлович
д.м.н., профессор
директор Алтайского филиала ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России (Барнаул. Россия)
Савенков Михаил Петрович
д.м.н., профессор
заведующий кафедрой клинической функциональной диагностики факультета дополнительного профессионального образования Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова (Москва, Россия)
Соколов Алексей Альбертович
д.м.н., с.н.с., профессор
кафедра внутренних болезней и нефрологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова, начальник отделения Клинического Центра экстракорпоральной детоксикации ВМедА, г. Санкт Петербург
Сычев Дмитрий Алексеевич
д.м.н., профессор, профессор РАН, член-корреспондент РАН
ректор ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации
Талипов Амир Каренович
врач
Научный центр реконструктивной хирургии при Минздраве Киргизкой республики (Бишкек, Кыргызстан), аспирант Erasmus University Rotterdam (Ротердам, Голландия)
Шойхет Яков Наумович
д.м.н., профессор
член-корреспондент РАН, заведующий кафедрой факультетской хирургии Алтайского государственного медицинского университета, заслуженный деятель науки Российской Федерации (Барнаул, Россия)

Содержание

Термины и определения
Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром, синдром Баркагана-Мачабели, коагулопатия потребления, тромбогеморрагический синдром - последние два понятия, исторически зафиксированные, но устаревшие термины) - неспецифический общебиологический ответ на воспаление, воздействие патогенов (бактерий, вирусов), повреждение и гибель клеток, травму, иммунный процесс, в виде распространенного образования тромбов в микроциркуляторном русле, и, в меньшей степени, в венах, артериях, полостях сердца, с возможным развитием:
  • тромбоэмболических осложнений – венозного тромбоэмболизма и артериальныхтромбозов (например, коронарный тромбоз с инфарктом миокарда, пристеночные тромбы в полостях сердца, ишемический инсульт, тромбоза артерий брызжейки и др.);
  • изменения проницаемости сосудистой стенки для жидкости, белков, клеток крови;
  • нарушения барьерной функции и целостности слизистых оболочек (желудка, кишечника и др.), способствующей бактериальной контаминации и кровотечениям;
  • нарушения функции органов и тканей (формирование моно- или полиорганной недостаточности);
  • внутрисосудистых инфекционных процессов (локальные инфекции, сепсис);
  • централизации кровотока и гемодинамического шока;
  • кровоизлияний в органы и ткани, кровоточивости по смешанному типу (гематомно-петехиальному) в классификации З.С.Баркагана (1980, 1988), вплоть до тяжелого геморрагического синдрома.

COVID-19 (Ковид-19) – инфекционно-опосредованное заболевание, вызываемое коронавирусом SARS-CoV-2, протекающее в различных вариантах (от бессимптомного носительства вируса до терминальных состояний), характеризующееся развитием клинической картины не только острой респираторной инфекции, но и поражением легких, нервной системы, включая структуры головного мозга, желудочно-кишечного тракта, печени, почек , эндокринных органов, органов репродуктивной системы, кожи, интоксикацией, ДВС-синдромом подострого течения и полиорганной недостаточностью.

Грипп AH1N1 – инфекционно-опосредованное заболевание, вызываемое вирусом гриппа AH1N1 протекающее в различных вариантах (от бессимптомного носительства вируса до терминальных состояний), характеризующееся развитием клинической картины острой респираторной инфекции, поражением легких, в некоторых случаях – молниеносным ДВС-синдромом и полиорганной недостаточностью.

Свежезамороженная плазма (СЗП) – бесклеточный компонент крови, получаемый у донора с применением плазмафереза, замороженный в течение 6 часов после получения при низких - ниже -18 градусов Цельсия– температурах и прошедший карантинизацию (не менее 4 месяцев хранения с повторной оценкой наличия гемотрансмиссивных инфекций у донора), используемый в лечебных целях.

Прямые антикоагулянты – лекарственные средства, обладающие прямым ингибирующим воздействием на плазменные процессы свертывания крови; к ним относят нефракционированный и низкомолекулярные гепарины, синтетический пентасахарид (для результативности этих лекарств обязательно достаточное содержание плазменного кофактора – антитромбина III – в крови), синтетические ингибиторы активированного фактора свертывания Х (Ха) и тромбина (IIa)

Лечебный плазмаферез – метод лечения заболеваний, состоящий в разделении цельной крови больного на клеточные фракции и плазму с удалением последней и замещением удаленного объема плазмазамещающими растворами или донорской свежезамороженной плазмой.

Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) – симптомокомплекс неспецифичекого инфильтрационного поражения легких с развитием тяжелой острой легочной недостаточности при отсутствии кардиогенного отека легких
Введение
Вспышка коронавирусной инфекции COVID-19 в 2020 г. смешала многие «установки» в здравоохранении, к которым система «привыкла» за последние десятилетия. В первую очередь, речь идет о системе оценки медицинских технологий и принятии решений на основе доказательств. Мы наблюдаем огромное количество рекомендаций, которые даются политическими деятелями, различными специалистами, формализуются в нормативные документы, не имея под собой никакой доказательной базы. Это касается, в первую очередь, применения огромного числа противовирусных препаратов, препаратов хины, антибиотиков. Для некоторых из них через некоторое время появляются опровержения эффективности, доказательства опасности, носящие статистический характер. И, тем не менее, эти препараты остаются в рекомендациях на долгое время и используются у большинства пациентов.

В настоящее время возросло значение описания клинических случаев. Многие публикации посвящены описанию одного или небольшой серии пациентов.

В связи с этим, общепринятые для клинических рекомендаций подходы к доказательствам в данном документе использованы не будут. Не представляется возможным обобщить отдельные случаи ни систематическим обзором, ни метаанализом. В документе будут даваться ссылки на источники сведений, некоторые из них не являются научной литературой. Вместе с тем, в январе-мая 2020 года даже «научные» работы, опубликованные в интернете, не являются таковыми, так как зачастую это письма в редакцию: явно статьи не могли пройти за столь короткое время всех этапов положенного рецензирования, в большинстве цитируемых работ нет статистической обработки материала. Эта особенность накладывает определенные ограничения на данные рекомендации, но не делает их менее ценными.

В данных рекомендациях использованы результаты опроса более 500 респондентов с применением программы MeDiCase- COVID-19, находящейся в открытом доступе на одноименном сайте. Программа искусственного интеллекта разработана экспертами Московского городского научного общества терапевтов на основании анализа литературных данных о клинической картине заболевания и позволила уточнить частоту тех или иных проявлений болезни.
Исторические предпосылки
Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (термин впервые предложен в 1950 г. Дональдом МакКеем) был подробно описан М.С.Мачабели, профессором кафедры гематологии ЦИУ (зав. кафедрой - член-корреспондент АМН СССР, профессор Кассирский И.А.) в 1970 г как парадоксальный синдром сочетания тромбозов и геморрагий. М.С.Мачабели дала ему оригинальное название – тромбо-геморрагический синдром. Она же предложила использовать в патогенетическом лечении этого синдрома гепарин.

К концу 70-х годов заведующим кафедрой пропедевтики внутренних болезней Алтайского медицинского института профессор З.С.Баркаган изучил тонкие патогенетические механизмы этого синдрома и предложил добавить к терапии гепарином свежезамороженную донорскую плазму, так как в острых случаях снижается уровень антитромбина III, кофактора гепарина, без которого последний не оказывает антикоагуляционного эффекта.

С начала 80-х годов, уже с участием некоторых авторов данных рекомендаций в терапии тяжелого ДВС-синдрома стали использовать третий компонент патогенетической терапии – плазмаферез. (Первый опыт применения прерывистого плазмафереза в клинике внутренних болезней Терапевтический архив 1983 № 11, стр 37-42, П.А.Воробьев, Л.И.Дворецкий, Л.П.Гранич, Б.Л.Ксензенко)

Таким образом, к концу 80-х годов ХХ века терапия ДВС-синдрома была хорошо описана и изучена на различных клинических моделях ургентных патологий.

Комплексное лечение ДВС-синдрома у больных с синдромом длительного сдавления было впервые подробно описано в работе «Интенсивная терапия ДВС-синдрома у больных с острой почечной недостаточностью, обусловленной синдромом длительного сдавления» Клиническая медицина 1991 №5, стр. 45-49, (П.А.Воробьев, А.А.Михайлов, Л.И.Дворецкий, О.П.Кузнецова, Г.Н.Ярославцева, О.В.Сура, А.В.Мягков, Т.П.Медведева, В.В.Богачев, Л.В.Сухомлинова, Ю.Я.Романовский, Г.К.Орлова), хотя ко времени выхода этой статьи, написанной в 1988 г. уже вышли многочисленные публикации тезисов, в том числе с участием П.А.Воробьева по результатам применения комплексной терапии ДВС-синдрома во время лечения пострадавших во время землетрясения в Армении (гепарин, свежезамороженная плазма, плазмаферез). Результативность этой терапии была ошеломляющей: ни одной ампутации конечности среди наблюдавшихся нами 242 пострадавших, летальность составила 5,6% в группе пострадавших, которым в первые сутки выполнили плазмаферез, против 12% в группе, где плазмаферез выполняли позже (причем из 29 человек больше половины пострадавших погибли в 1-е стуки после поступления), искусственная почка потребовалась у 14% пострадавших, которым удалось сделать плазмаферез в первые сутки после поступления в стационар, против 50,7% среди тех, кому плазмаферез был выполнен позже, длительность гемодиализа при одновременном проведении плазмафереза составила 7,6 суток против 13,3 у тех, кому плазмаферез одновременно с диализом не выполнялся. Результаты работы были обобщены во «Временной инструкции по интенсивной терапии синдрома длительного сдавления (Минздрав СССР) и, позже в докторской диссертации П.А.Воробьева «Прерывистый плазмаферез в клинике внутренних болезней» (Барнаул, 1997 г.)

Отдельно появилась направление лечения антифосфолипидного синдрома – своеобразной пограничной реакции иммуно-тромботического характера, с которой, в частности, было связано «привычное невынашивание беременности». Была показана высокая эффективность сочетания пролонгированной терапии прямыми антикоагулянтами и плазмаферезом. (Тромбоэмболические осложнения у больных системной красной волчанкой, Терапевтический архив 1989 N 7 с.43-47 Л.З.Прудникова, З.С.Алекберова, Е.Л.Насонов, В.Б.Соколов, Л.А.Калашникова, Г.В.Сайновская, П.А.Воробьев). Эта тактика была предложена профессором З.С.Баркаганом.

С конца 80-х годов проблемы диагностики и терапии ДВС-синдрома стали ключевыми темами для гематологического научного центра (ГНЦ) под руководством академика А.И.Воробьева. После событий в Армении была организована выездная бригада экстренной гематологической помощи (проф. Н.Р.Панченко) в функции которой входила интенсивная терапия при тяжелых ДВС-синдромах: кровотечениях, сепсисах, инфекционных заболеваниях (Организация и первый опыт работы выездной реанимационной гематологической бригады). С участием авторов была разработана транспортная легкая настольная центрифуга для прерывистого плазмафереза ЦЛП-6-02 вместо используемых обычно центрифуг с принудительным охлаждением типа К-70.
Бригада ГНЦ с успехом применила комплексную терапию ДВС-синдрома, включая плазмаферез, у ряда тяжелых больных во время вспышки дифтерии в начале 90-х годов. К сожалению, этот опыт не нашел отражения в публикациях. Плазмаферез с середины 80-х годов активно использовался при лечении самых разных инфекционных заболеваний, в частности – геморрагической лихорадки с почечным синдромом. Так Петричко М.И., с соавт., сообщают, что летальность с 1973 по 1979 гг. составила 16,1%, с 1980 по 1990 гг. - после внедрения плазмафереза - 6,1%. Сразу после поступления пациенту удаляли не менее 1000 мл плазмы. Если у пациента не наступало восстановление диуреза, то по показаниям делали гемодиализ, продолжая проведение плазмафереза. По мнению авторов лечение больных со средне-тяжелыми и тяжелыми формами геморрагической лихорадки с почечным синдромом необходимо начинать именно с плазмафереза. В результате такой терапии гиперфибриногенемия (8-12 г/л) купировалась после 1-й процедуры у 70% больных, после 2-го – у 100%. Острая почечная недостаточность разрешалась на 10-14 день при плазмаферезе и на 21-30 – без плазмафереза, при раннем начале плазмафереза – через 3 дня. Такими образом применение плазмафереза на ранних стадиях болезни позволяет предотвратить развитие полиорганной недостаточности ( «Экстракорпоральные методы лечения тяжелых форм геморрагической лихорадки с почечным синдромом» Петричко М.И., Гатцук В.Л., Езерский Д.В., Бевзенко А.Ю. 2005)

Направление диагностики и интенсивной терапии ДВС-синдрома развивалось, главным образом, в нескольких центрах – в Москве (ГНЦ и 1 МГМУ им И.М.Сеченова), в Барнауле, в Минске, в Архангельске. Было выполнено большое число научных исследований, написаны многочисленные диссертации. В начале 90-х было сформировано представление об этио-патогенетических закономерностях различных видов и форм ДВС-синдромов и было предложено называть их во множественном числе, имея ввиду, что они различаются по патогенезу, течению, скорости развития событий и клиническим проявлениям, сохарняя при этом общий стереотип в патогенезе (распространенные микротромбозы с формирование органной дисфункции) и общие походы в патогенетически обоснованной терапии.
Грипп AH1N1
Болезнь стали фиксировать весной 2009 г вначале в Мексике и США. Она быстро распространялась и с осени стала проблемой и для России. Хотя первые случаи появились в России весной 2009 г. К августу месяцу в мире было зарегистрировано 162 380 случаев этого заболевания и 1 154 летальных исходов. Особенностью болезни были следующие обстоятельства:
  • В подавляющем большинстве случаев болезнь протекала легко с клиникой обычной респираторной инфекции
  • Ухудшение состояния развивалось у относительно небольшого числа больных к концу недели заболевания, когда картина собственно респираторной инфекции в значительной мере редуцировалась
  • Ухудшение состояния было стремительным – за несколько часов развивалась тяжелая дыхательная недостаточность и многие больные умирали практически внезапно, без оказания им действенной помощи
  • Ухудшение состояния наблюдалось главным образом у лиц относительно молодого возраста – от 62% до 85% умерших были моложе 65 лет; среди умерших и тяжелых больных оказалось много беременных женщин и до половины – лица с ожирением.
Эпидемиология
На 2 ноября 2009 г в России было выявлено 3 122 случая гриппа H1N1 и зафиксировано 19 летальных исходов. К сожалению, цифры зараженных и умерших от этой патологии в России с осени 2009 г начали скрываться, и официальных цифр мы не имеем до сих пор. По данным открытых источников, за октябрь от гриппа, ОРВИ и связанных с ними осложнений в России умерло 106 человек. Данные за ноябрь не оглашались. По гриппу AH1N1 последняя официально оглашённая цифра 10 ноября — 19 умерших. Есть еще одна «неофициальная» цифра заболевших и умерших, прошедшая в СМИ: 25,3 тысячи больных и 604 умерших (https://russian.rt.com/russia/article/738042-svinoi-gripp-epidemiya-masshtab).

По результатам анализа публикаций в СМИ c момента начала эпидемии и по 24 ноября речь идёт о, приблизительно, 125 умерших. В официальную статистику включались лишь те больные, которые были подтверждены с помощью ПЦР, однако тестов было крайне мало, и в большинстве случаев они были недоступны. Остальные больные проходили под грифом внебольничной пневмонии. Однако идентичность клинической картины позволяет врачам говорить о том, что число больных с тяжелыми поражениями легких при этой инфекции было многократно больше, чем официально зарегистрировано. 

Мы можем лишь предположить цифры тяжело больных и умерших с гриппом H1N1, экстраполируя имеющиеся у нас сведения. Так Я.Н.Шойхет представил данные о 259 больных, которые по приказу Минздрава Алтайского края (В.А.Елыкомов) концентрировались в одном стационаре. Учитывая, что в крае проживает 2,3 млн человек, это дает цифру в 87 тысяч тяжело заболевших (а скорее даже – госпитализированных) в России. Ясно, что не все больные попали в краевой стационар. Общая летальность составила в Алтайском крае 10% или, экстраполируя на вся популяцию России - 8,7 тысяч человек умерло.

По данным Екатеринбурга летальность составляла более 20% (там не проводилось эффективное лечение ДВС-синдрома, о котором пойдет речь ниже) – значит, экстраполируя, в России умерло 17,4 тысячи человек от осложненного гриппа АH1N1. 

О масштабах можно судить и по данным Забайкальского края: там заболело гриппом АH1N1 27,9% из состоящих на учете беременных женщин: 2 394 из 8 570 (Т.В.Белокриницкая), из них у 9% развилась вирусассоциированная пневмония (215 человек). Автор не сообщает о летальности в этой группе. В Уфе из 95 госпитализированных пациентов с вирусной пневмонией умерло 52, летальность составила 54,7%, средний возраст умерших 42+/-15 лет. (В.Е.Лешкова 2011). 

По данным Н.Малышева, главного врача 1-й инфекционной больницы г.Москвы, переболело гриппом АH1N1 5% населения или 7,3 млн человек. По оценкам И.Маринича (НИИ гриппа им.Смородинцева Санкт-Петербург) в России болело гриппом в эпидсезон 2009-2010 гг. более 12 млн человек. Интересно, что официальные органы – по данным СМИ – не отвечают на вопросы о статистике в ту эпидемию. Если экстраполировать официальные данные о летальности в 2,38% то число умерших составляет от 170 до 289 тысяч человек (https://russian.rt.com/russia/article/738042-svinoi-gripp-epidemiya-masshtab). 

Авторы осознают всю неточность подобных расчетов, однако цифры весьма высоки, и они больше похожи на те, о которых рассказывали врачи, лечившие этих пациентов. Следует отметить, что грипп H1N1 в последующие годы и до настоящего времени составляет значительную долю среди респираторных инфекций. Так, по данным главы Роспотребнадзора А.Поповой, в середине декабря 2015 г. удельный вес штамма H1N1 в общей картине заболеваемости составлял не более 2%. В первую неделю января 2016 г. – уже 24%, во вторую – 42%. На 22.01.16 этот грипп составлял уже почти половину всех респираторных инфекций. От осложнений гриппа в Санкт-Петербурге к февралю 2016 г умерли 15 человек. Десятки пациентов оказались в реанимации, на аппаратах искусственного дыхания. Инфекционные стационары не справляются с потоком тяжелых пациентов: в помощь больнице Боткина были открыты несколько отделений в больнице святого Георгия и в Введенской больнице, теоретически к открытию «гриппозного» отделения была готова и больница святой Евгении.
Однако никакого научного обобщения происходящих в последнее десятилетие событий не было ни предпринято, ни опубликовано. В 2020 г ситуация воспроизводилась с «чистого листа», так, как будто страна впервые столкнулась со вспышкой инфекции.

Клиническая картина
Клиническая картина течения тяжелых форм гриппа АH1N1 описаны различными авторами (Айнабекова Б.А. 2011, Я.Н.Шойхет, Зазирняя Н. И. 2011,) и были следующие:
  • одышка зависела от конкретной ситуации, но наблюдалась от 80 до 100% больных. Она появилась в среднем к началу 7-го дня заболевания и была основной причиной госпитализации пациентов
  • головная боль – от 100% до 50% пациентов
  • кашель – от 100% до 50% больных
  • температура тела выше 38,80C имела место у 80% больных
  • миалгии наблюдались у 80% больных
  • насморк был у 70% больных
  • боли в грудной клетке - у 60% пациентов
  • боль в горле – 50-25% больных
  • боли в суставах 44-26% больных
  • диарея, тошнота, рвота - у трети больных
  • кровохарканье, кровь в отделяемом из носа отмечала треть больных
Тяжесть состояния продолжала нарастать после госпитализации – наихудшее состояние было к 8 дню госпитализации или примерно к 14 дню от начала заболевания. Точность оценки клинического статуса не высока, так как авторы часто не делали различий между симптомами болезни в анамнезе (т.е. за предшествующую неделю) и симптомами болезни при поступлении.

Диагностика
Диагностика поражения легких при гриппе АH1N1. Большое число авторов расценивало поражение легких как смешанную вирусно-бактериальную пневмонию. Однако на самом деле в первые моменты появления легочной симптоматики речь шла о быстром – в течение нескольких часов – ее нарастании и развитии тяжелой острой дыхательной недостаточности. Бактериальная инфекция никогда не дает такой стремительно развивающейся клиники. Не было и кашля с мокротой, характерного для бактериальной пневмонии. Не всегда удавалось выслушать хрипы, не смотря на большие объемы поражения легочной ткани.

Рентгенологически выявлялось симметричное затемнение легочных полей, занимавшее огромные доли от легочной поверхности, позволяющее говорить о тотальном повреждении легких. В литературе это состояние получило название острого легочного дистресс-синдрома (ОРДС), хотя это название не объясняет сути происходящих в легких процессов. Во время вспышки 2009-2010 г компьютерную томографию рутинно не делали, в случае выполнения отмечали появление феномена «матового стекла», характерного для интерстициального повреждения легочной ткани.

Важнейшим элементом диагностики поражения легких является оценка напряжения кислорода в крови с применением «бытовых» приборов. Резкое падение сатурации свидетельствует об исчезновении поверхности газообмена в легких. Считается, что снижение сатурации ниже 93% уже является плохим прогностическим признаком, однако при поражении легких при гриппе H1N1 описывались случаи сатурации в 60%. В обычной клинической практике встретить такую сатурацию практически невозможно.

Признаки и маркеры ДВС-синдрома и эндотелиоза при гриппе AH1N1
Клинически наблюдалась умеренная кровоточивость (в основном - диапедезные высыпания, отделяемое с кровью из носа, десневые кровотечения) и умеренный тромботический синдром. У умерших больных определялись множественные мелкоточечные и сливающиеся кровоизлияния в слизистые и серозные оболочки всех внутренних органов. У большинства (от поражения 2-3 систем органов до множественных дисфункций более 70%) имело место полиорганная недостаточность (умеренная гепатомегалия, повышение АСТ, АЛТ, ОППН)
  • повышение фибриногена в плазме крови в 50-100% больных, причем нередко уровень этого белка достигал сверхвысоких значений в 10 мг/л и выше
  • умеренная анемия с большим числом фрагментированных эритроцитов (шизоцитов) – характерный признак «микроангиопатической гемолитической анемии», свойственной ДВС-синдрому.
  • изменения агрегации тромбоцитов у всех пациентов как в сторону гиперагрегации с АДФ (38% больных), так и в сторону гипоагрегации (42% пациентов), у всех повышена агрегация тромбоцитов при стимуляции адреналином 
  • умеренная тромбоцитопения (до 70х109/л) у 45% пациентов, тромбоцитоз у 15%
  • снижение уровня плазминогена у 30% больных
  • нормальный антитромбин III нормальный протеин C у 90% больных
  • высокий уровень D-димера у 65% больных
  • высокий уровень растворимых комплексов фибрин-мономера у 100% пациентов
  • удлинение АЧТВ более 40 сек у всех больных
  • увеличение уровня фактора Виллебранда у 83% больных
  • повышение уровня эндотелина у 64% пациентов
Другие лабораторные признаки характеризовались лейкоцитозом у 70% пациентов, обычно без сдвига влево, лейкопенией у 30%, увеличением оседания эритроцитов у 80% пациентов. У 80% пациентов существенно повышался уровень С-реактивного белка.
Лечение ДВС-синдрома при гриппе H1N1
Осенью 2009 г. на заседании Московского городского научного общества терапевтов профессор В.Е. Ноников, руководитель пульмонологической службы больницы в Кунцево УДП доложил о нескольких случаях успешной терапии тяжелых больных с вирусным поражением легких при гриппе АH1N1. Впервые прозвучала информация о комплексной терапии ДВС-синдрома у этих больных. Следует сказать, что в этом стационаре, где долгое время академик А.И.Воробьев был главным терапевтом, вопрос терапии ДВС-синдрома был хорошо разработан.

Тогда же было принято решение оформить эти результаты в виде инструкции по лечению таких тяжелых больных. Однако передать инструкцию в Минздрав РФ не удалось и она, за подписью академика А.И.Воробьева от лица Формулярного комитета, который он возглавлял, была опубликована в Независимой газете. Насколько нам известно, никаких официальных реакций на эту публикацию не последовало.

Одновременно в Алтайском крае были проведены организационные мероприятия (министр – профессор В.А.Елыкомов) по концентрации всех больных с вирусным поражением легких при гриппе АH1N1 в клинике, руководимой профессором Я.Н.Шойхетом, имеющей большой опыт проведения комплексной терапии ДВС-синдрома при тяжелых поражениях легких. Таким образом удалось сконцентрировать и оценить результативность терапии у 259 больных. 

Суть проводимой комплексной терапии ДВС-синдрома состояла в одновременном применении трех инвазивных вмешательств: назначении прямых антикоагулянтов для разрыва круга патологической коагуляции; введение свежезамороженной или криосупернатантнойплазмы для восстановления баланса факторов свертывающей, противосвертывающей (естественных антикоагулянтов) и фибринолитической систем; проведение прерывистого плазмафереза для удаления патологических активаторов свертывания и накапливающихся в процессе ДВС-синдрома дериватов фибрина (патологических антикоагулянтов), элементов «цитокинового шторма». 

Результативность этой терапии можно оценить статистически по данным Алтайской клиники: 55% от 259 больных получали ИВЛ, летальность среди них составила 3,9%. В других клиниках, где описанная выше терапия не применялась: из 95 больных получали терапию ИВЛ 37%, летальность составила 27% (И.В.Лещенко, Екатеринбург). Среди 16 беременных, леченных с применением ИВЛ, летальность составила 62,5% (Зазирняя Н. И., Краснодар); для сравнения в Алтайском крае среди 15 беременных с гриппом H1N1, получивших ИВЛ, летальность составила всего 27%.

Конечно, при таких небольших выборках и отсутствии групп сравнения трудно говорить о высокой степени доказательности представленных цифр. Однако различия в летальности в разы, или на порядок позволяет утверждать, что комплексная терапия ДВС-синдрома является высокоэффективным средством лечения данной группы инфекционных больных.

Коронавирусная инфекция COVID19, вызванной возбудителем SARS-CoV2

Эпидемиология
Новая коронавирусная инфекция, получившая наименование COVID19 была впервые зарегистрирована в конце декабря 2019 г., хотя эксперты считают, что заболевание появилось на 1-2 месяца раньше. Заболевание локализовалось в г.Ухань в Китае и в течение 2-х недель вспышка была локализована за счет, как считается, активных ограничительных мероприятий с практически полным запретом для жителей на передвижение. Степень обоснованности этих мер вызывает до сих пор споры среди специалистов. В день в Ухани (примерно 12 млн. жителей) заболевало по 2-4 тыс. человек (в разгар инфекционной вспышки), но к концу февраля число новых случаев заболевания были минимальным. В остальных регионах Китая вспышки инфекции не было. На 15.05.2020 число выявленных случаев новой инфекции в Китае составило 83 тыс человек, летальность – 5,6%. Однако, не известно, сколько учтено реальных больных, зараженных данным вирусом, поскольку в дальнейшем эпидемиологами обсуждалась цифра в 60% и даже 80% переносящих заболевание бессимптомно или с минимальными проявлениями.

Инфекция начала распространяться по миру в феврале 2020 г. Следующая крупная вспышка произошла в северной Италии, где она была одномоментной, заболевали, в основном, лица старших возрастных групп, которых в этом регионе очень много, были перегружены стационары и реанимационные койки за счет большого числа больных. За месяц с 22.02.2020 до 21.03.202 число ежедневно регистрируемых пациентов составило от 42 человек до 6,5 тыс человек, далее ежедневное число новых случаев стало снижаться. На 15.05.2020 в Италии считаются больными 223 тыс человек, летальность составила 14,1%. Число новых случаев заболевания с начала мая составляет 1-2 тыс человек в день.

«Итальянский сценарий» и последующая за этим вспышка инфекции в Испании и Франции вызвали принятие решений об ограничении свободы для жителей этих стран по схеме, напоминающей китайскую с фактическим запретом покидать место жительства. Одновременно с этим нарастали панические настроения как среди населения разных стран, так и среди политиков. Далеко не во всех странах Европы были приняты столь строгие меры по изоляции здоровых людей, в некоторых странах меры вводились под давлением общественности (Великобритания, США), в некоторых он либо отсутствуют вовсе (Беларусь), либо весьма незначительны (например, запрещены общественные мероприятия), как это сделано в Швеции.
В данном документе не место для разбора всего многообразия ограничительных мероприятий в разных странах, тем более, что пока вспышка инфекции продолжается и делать выводы преждевременно.

Отличительной особенностью данной вспышки является высокая опасность данной болезни для группы пожилых людей. Так в США (данные по Нью Йорку) 2/3 всех умерших от коронавируса — лица старше 70 лет. Более 95% — старше 50 лет. Примерно 90% летальных исходов приходится на лиц, имевших до инфицирования какие-то серьезные заболевания. В Стэнфордском университете было проведено изучение 6 570 случаев смертельных исходов с диагнозом COVID-19. Выяснилось, что по 6 520 случаям (99,2% всех случаев) у умерших имелись серьезные заболевания. Согласно данным Социального управления Швеции, 90% всех скончавшихся от COVID-19 в Швеции — старше 70 лет.

Дома престарелых — это глобальная проблема. Она есть и в Англии, и во Франции, и в Италии, и в США. В Бельгии, где самый высокий в Европе уровень смертности, 50% всех жертв пандемии — в домах престарелых. Связано это, по-видимому, с персоналом, сиделками, переносящими возбудителя из одного дома в другой. Хотя в Бельгии и полный локдаун, и с тестированием все не хуже, чем в Дании. В Швеции 60% смертей – в домах престарелых. Даже в Норвегии, которую часто ставят в пример другим странам, дома престарелых дают 60% всей смертности. [ссылка] Похожие показатели и в Финляндии.

11.03.2020 ВОЗ объявила пандемию коронавируса в мире. Ею была названа цифра возможных человеческих потерь от COVID-19 — 3,4% от численности инфицированных. При допущении того, что степень инфицирования будет составлять 50% (средний показатель по многим видам вирусных инфекций), то в мире погибнет более 130 млн. человек! Сегодня уже можно оценить эту цифру как крайне завышенную.

В России вирус «пришел» из Европы, первые 8 случаев зарегистрированы 12.03.2020. До 17.04.2020 число ежедневных случаев росло до цифры примерно 6 тыс. человек в день, затем показатель вышел «на плато». Но 02.05.2020 произошло скачкообразное увеличение числа новых случаев в 1,5-2 раза - до 9 и 11 тыс. человек в день. Такие кратковременные «изменения статистики» были и в других странах (Китае, Франции) и их связывали с превходящими факторами (например, внесение данных по домам престарелых), но всегда эти «протуберанцы» возвращались к исходным цифрам. В России этого не произошло: с 02.05.2020 число новых случаев колеблется в пределах 9-11,6 тыс., хотя на 15.05.2020 можно с уверенностью говорить о «плато» в показателях прироста новых случаев. На конец мая 2020 г. число новых случаев около 8 тыс. человек в день. Повторим: ни в одной стране мира такого графика развития событий нет. У математиков, экспертов много вопросов по представленным официальным цифрам и масса различных гипотез относительно способов манипуляции статистикой.
Летальность в России является одной из самых низких и составляет 0,9% (на конец мая - 1% и ожидается ее прирост). Этот факт не имеет логичного объяснения. В последнее время в публикациях СМИ и социальных сетях обсуждается, что число больных, умерших с наличием доказанной COVID19 инфекцией занижено, в силу правил кодирования причин смерти, принятых в стране. Минздрав РФ подтвердил, что из 100 умерших лишь у 40 ставиться диагноз собственно инфекции, в остальных 60 случаях выставляются причиной смерти иные диагнозы. Авторы не видят в данном случае большого криминала, так как даже при таких оценках летальность в России от COVID19 остается одной из самых низких.

Результаты анализа 2000 летальных исходов от COVID-19 в г. Москве с 20 марта по 22 мая, выявили, что соотношение мужчин и женщин составило 1,54 : 1 (1212 мужчин и 788 женщин). Средний возраст умерших был 68,5 ± 15,63 лет (от 20 до 99 лет, что, в среднем, составило 72,1 ± 13,71 – у женщин и 66,3 ± 14,58 лет – у мужчин) (Атлас Заратьянца О.В.)

На официальном сайте Департамента здравоохранения г. Москвы были опубликованы следующие данные по летальности от COVID-19-инфекции в качестве основной или сопутствующей причины смерти. Это 5 260 случая или 92% всей избыточной смертности в мае.
От данной инфекции как основной причины смерти (при шифровании диагноза в медицинских организациях) в мае 2020 г. умерло 2757 человек. Сюда были отнесены случаи, когда лица имели отрицательный тест (как при жизни, так и посмертно), но результаты патологоанатомического исследования и клинические признаки свидетельствовали о том, что даже при отрицательном результате скорее всего причиной смерти явилась инфекция COVID-19. Таких иммунологически неподтвержденных случаев в Москве за май 2020 г. было 433. Одновременно Департаментом сообщается, что в мае 2020 г. не было отнесено к смерти от обычной пневмонии ни одного случая.

Было 2503 случая смерти от других причин, у лиц, которые имели положительный тест на коронавирус. Следуя новой методике, из этой группы можно дополнительно выделить те случаи, где вирус, вероятно, оказал существенное влияние на развитие основного заболевания и его смертельных осложнений – это 843 случая – болезни системы кровообращения, болезни органов дыхания – 73, прочие болезни – 63 случая, всего 980 случаев смерти.
Таким образом, летальность от инфекции COVID-19 в Москве за весь период эпидемии составила 2% (на конец мая 2020 г.), если учитывать только случаи, где он явился основной причиной и 3,8%, если учесть все случаи, где COVID выступал и в качестве основного и в качестве сопутствующего заболевания.
Патогенетические механизмы ДВС-синдрома при COVID-19, патологоанатомическая картина и морфология
Патогенез представлен тремя взаимосвязанными между собой процессами, образующими порочный патологический круг: 
  • цитопатическое повреждающее действием вируса на эндотелиальные клетки сосудов, которые несут на себе молекулы АПФ 2 и CD 147, с которыми вирус получает возможность взаимодействия при разрушении аэро-гематического барьера и развивающейся виремии. 
  • «цитокиновый шторм», оказывающий повреждающее действие на эндотелий сосудов и обеспечивающий воспалительную реакцию с рекрутированием в очаг повреждения лейкоцитов, макрофагов, лимфоидных элементов и активацией свертывания крови («воспалительно-коагуляционного (тромботического) торнадо»). Генерализованная эндотелиопатия сопровождается выбросом высокомолекулярного фактора Виллебранда, стимулирующего активацию как плазменного, так и тромбоцитарного пути свертывания крови. Гиперэргическая иммунная реакция на SARS-CoV-2 у части больных, обусловливают бурное развитие иммунной воспалительной реакции, выраженного синдрома системной воспалительной реакции, ДВС, с тяжелой альтерацией ткани легких в виде диффузного альвеолярного повреждения, поражениемдругих органов и тканей, с развитием картины септического шока.
  • Развитие системного васкулита с поражением сосудов мелкого и среднего калибра. Появление антифосфолипидных антител может модифицировать развивающийся ДВС-синдром. Не исключается также роль вирус-индуцированных аутоиммунных реакций.
Важнейшим механизмом патогенеза COVID-19 является несбалансированный врожденный иммунитет. Внедрение коронавируса в организм и взаимодействие его с толл-подобными рецепторами индуцирует чрезмерную, неконтролируемую реакцию врожденного иммунитета с выбросом несбалансированного количества провоспалительных цитокинов, что носит название «цитокинового шторма», и вызывает повреждение тканей, включая легкие и сосуды. В сыворотке крови больных было выявлено повышение содержание провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-1β, ИЛ-18, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10, которые вырабатываются и регулируются различными клетками, включая CD8 и CD4 T-лимфоциты.

В мае 2020 г. под редакцией проф. Зайратьянца О.В. вышел подробный Атлас «Патологическая анатомия COVID-19». Авторы отмечают, что морфологически при этой инфекции определяется микроангиопатия в виде деструктивно-продуктивного тромбоваскулита и гиперкоагуляционного синдрома. Персистирующий воспалительный̆ статус у пациентов с тяжелой̆ и критической степенью тяжести COVID-19 действует как триггер для активации каскада свертывания крови. Такое явление у пациентов с тяжелыми и критическими состояниями редко, по данным авторов, встречалось при других коронавирусных инфекциях или гриппе типа А.

При аутопсии умерших от COVID-19 основные патологические изменения выявляют в легких, но нередко отмечают одновременное поражение других органов, которые по своей тяжести могут превалировать над легочной патологией. Выявляется, также, сепсис и септический (инфекционно-токсический) шок при присоединении бактериальной инфекции. Следует подчеркнуть, что шок, клинически сходный с септическим, наблюдался и без бактериальной коинфекции. 

Авторы расценивали ДВС-синдром как морфологическую картину распространенного геморрагического синдрома с фибриновыми тромбами в микроциркуляции (231 случай – 11,5%), выделяя тромботические изменения в отдельную группу: ТЭЛА и тромбоз легочных артерий (крупных ветвей и ствола) в 79 случаев (4%), тромбозы коронарных артерий сердца, головного мозга и др. – без нестабильных атеросклеротических бляшек у 18 (0,9%); тромбозы правых отделов сердца у 12 (0,6%), тромбозы артерий мозга 11 (0,6%), тромбоз кишечных артерий 5 (0,25%), прочие тромбозы артерий 26 (13%).

Представляется, что несколько «зауженное» авторами определение ДВС-синдрома не совсем точно отражает имеющуюся картину заболевания, так как морфологическое исследование доступно лишь для умерших больных. Клинически наблюдается стереотипность реакции системы гемостаза на инфекцию, которая может иметь разнообразные проявления, различные варианты течения, но в основе которой лежит микротромбообразование. Обращает на себя внимание, что при изучении конкретных препаратов, представленных в атласе, видно почти повсеместное сочетание тромбозов (фибриновые тромбы, смешанные тромбы, сладж эритроцитов в сосудах различных органов (в терминологии авторов)) и геморрагий в виде образования кровоизлияний в тканях и диапидеза эритроцитов. 
Клиническая картина
Для инфекции COVID-19 симптомы болезни различаются в различных когортах пациентов. Так частота лихорадки – от 43% до 98%, миалгии 11-15%, головная боль 6-34%, насморк 4-24%, боль в горле 5-14%, диспноэ 3-64%, стеснение в груди 24-82%, кашель 68-81%, мокрота 14-56%, кровохарканье 3-10%, тошнота или рвота 1-10%, диарея 2-8%. Инкубационный период не определен, он может быть и несколько-дневный и достигать месяца. Клиническая картина развивается постепенно, обычно на протяжении 3 недель от минимальных проявлений до выраженной дыхательной недостаточности. Как и при гриппе H1N1 не менее 80% больных переносят заболевание либо бессимптомно, либо очень легко, из оставшихся у 15% - среднетяжелое течение и лишь около 5% требуют достаточно большого внимания с точки зрения терапии. 
Клинические проявления синдрома ДВС при COVID-19
ДВС-синдромы традиционно делятся на несколько форм:
  • молниеносные, когда клиника заболевания нарастает за десятки минут,
  • острые, когда клиника заболевания нарастает за несколько часов
  • подострые, клиника развивается за многие дни, постепенно
  • хронические, маловыраженная клиническая симптоматика

ДВС синдромы имеют три основных механизма развития клинических проявлений в зависимости от причин и патогенетических механизмов.
  1. Микроциркуляторный синдром, обусловленный распространенным тромбообразованием поражает в первую очередь наиболее чувствительные к микроциркуляторным нарушениям органы (в порядке убывания значимости): почки, легкие, кишечник, миокард, печень, головной мозг; особенностью острых вирусных респираторных инфекций состоит в изначальном поражении именно легочной ткани, причем на первое место выходят воспалительные, обусловленные вирусной инвазией, изменения в тканях легких, которые и запускают процесс активации микротромбообразования.
  2. Тромботический и тромбоэмболический синдром (тромбозы вен, артерий с развитием инфарктов, тромбоэмболии легочных и мозговых артерий); венозные ТЭЛА от 20 до 30% по данным разных авторов у больных с COVID-19 на 3-4 неделе нахождения в реанимационном отделении; у 50% госпитализированных с тромбозами и с COVID-19-инфекцией они диагностировались уже в течение первых суток: 2,8% - ТЭЛА (по некоторым данным – 13,6%), 1,7 – венозные тромбозы, 2,5% - ишемичекие инсульты, 1,1% - острый коронарный синдром (Lodigiani 2020).
  3. Геморрагический синдром (кровоточивость по гематомно-петехиальному типу, носовые, желудочно-кишечные, маточные кровотечения, кровоизлияния в надпочечники, в головной мозг, в другие органы) – обычно при острейших формах ДВС-синдромов или при тяжелом состоянии пациентов
  4. Дополнительные патогенетические синдромы, развивающиеся в процессе ДВС: бактериальные осложнения, включая сепсис, нарушения гемодинамики (гипотензия, гемодинамический шок), снижение барьерных функций сосудистой стенки и слизистых оболочек, нарушение репарации тканей и др.
Синдром ДВС характеризуется поражением многих органов и систем. Среди них можно выделить главные мишени:
Поражение легких является основным проявлением тяжелой вирусной респираторной инфекции. Оно характеризуется быстро нарастающей легочной недостаточностью вследствие тромбоза легочных капилляров. Однозначного понимания механизмов стремительного развития поражения легких нет. Можно предположить, что речь идет о массивном вирусном поражении легочной ткани, повреждении эндотелиальных клеток. Объем поражения может быть крайне большим и занимать – по данным рентгенологического контроля – до 50-70% всей легочной ткани. Выброс медиаторов воспаления, фактора Виллибранда из пораженных тканей, высвобождение огромного количества активаторов свертывания (скорее всего – это не тканевой тромбопластин, так как при высвобождении большого количества тканевого тромбопластина развивается молниеносный ДВС-синдром).

Вот результаты тщательного гистологического исследования легких у 7 погибших с COVID-19 в сравнении в гриппом H1N1: имеется эндотелиальное повреждение за счет внутриклеточного вируса, наличие разрушенных клеточных мембран, широко распространенный тромбоз с микроангиопатией. Альвеолярные капиллярные микротромбы встречались при COVID-19 в 9 раз чаще, чем при гриппе. (Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19 M.Ackermann, S. Verleden at al.). Авторы отмечают, что ранее систематических тщательных гистологических исследований легочной ткани при различных тяжелых респираторных инфекциях не проводилось. У 4 из 7 как при ковид19, так и при гриппе тромбы обнаруживались в легочных артериях в 1-2 мм без их полной обструкции. Фибриновые тромбы альвеолярных капилляров имелись во всех изученных легких. Тромбы в посткапиллярных венулах диаметром менее 1 мм резе встречались при ковид19, чем при гриппе. Все сегменты микрососудистого русла были поражены в 2 легких при ковид19 и в 4 легких при гриппе. В обеих группах по 3 легких имели комбинированные капиллярно-венозные тромбозы без вовлечения артерий.

Важным и видимым элементом патогенеза является нарушение проницаемости сосудистой стенки в альвеолах. Нарушенная проницаемость приводит к пропотеванию в просвет альвеол из сосудов факторов свертывания крови и появлению фибриновых сгустков, и гиалиновых мембран, а в некоторых случаях – диапедезу в просвет альвеол эритроцитов и образованию смешанных – фибриново-эритроцитарных сгустков.

По данным цитируемых авторов, при гриппе имелось диффузное альвеолярное повреждение с массивным интерстициальным отеком и обширными отложениями фибрина. Эти изменения были отражены в значительно более высоком весе легких при гриппе (2404+/-560 г), чем при COVID-19 (1681+/-49 г) и чем у здоровых лиц (1045+/-91 г, разница статистически достоверна).
Патологические изменения легких не могут быть охарактеризованы только термином «диффузное альвеолярное повреждение», или альвеолярный отек, или атипическая пневмония. В ходе развития легочной патологии обнаруживаются деструктивно-продуктивные васкулиты, кровоизлияния, геморрагические инфаркты, острые альвеолиты, а также интерстициальный фиброз и диспластические изменения эпителия. При этом практически все из перечисленных процессов сопровождаются развитием ДВС-синдрома

Как известно, процесс ДВС является циклическим и не всегда зависит от инициирующего его фактора. Повреждения клеток и тканей, возникающие при ДВС-синдроме, приводят к его утяжелению и прогрессированию. В частности, в легких создается среда для дальнейшего бактериального инфицирования и присоединения бактериальной пневмонии. Хотя, нужно отметить, в приведенном исследовании про бактериальное поражение легких авторы не упоминают.
Поражение почек в виде острой почечной недостаточности отмечается не менее, чем у 15% тяжелых больных с вирусным поражением легких и является классическим проявлением ДВС-синдрома – от относительно небольших повреждений, которые, видимо, не учитываются статистикой (протеинурия, «вираж» показателей азотистых шлаков – преходящая парциальная острая почечная недостаточность по классификации П.А.Воробьева) до типичной острой почечной недостаточности с некротическими повреждениями почечной ткани и развитием олиго-анурии, гиперкалиемии, высокими показателями нарушения азотистого обмена и появлением необходимости в проведении почечно-заместительной терапии. В отдельных случаях также была описана коллаптоидная гломерулопатия среди чернокожих пациентов с тяжелым острым повреждением почек и нефротическим синдромом.
Поражение желудочно-кишечного тракта в виде тошноты, рвоты и поносов наблюдается у трети больных с тяжелой вирусной респираторной инфекцией, вызванной различными обсуждаемыми возбудителями. Если про Ковид19 есть данные о прямом вирусном поражении кишечника, вирус находят в каловых массах и даже есть исследования по содержанию вируса в канализационных коллекторах (Испания, США, штат Коннектикут), то при гриппе АH1N1таких данных нет. Представляется, что отчасти поражения кишечника связаны с нарушением микроциркуляции в нем. Описываются микротромбозы как в слизистой оболочке, так и в брызжейке. Микротромбозы могут вести к воспалительным изменениям, к развитию острых эрозий и язв желудочно-кишечного тракта, что наблюдается у многих больных и может являться причиной острых кровотечений. При подобных кровотечениях нужно учитывать механизм их развития – первичное нарушение гемостаза – и, соответственно лечение должно быть направлено именно на купирование этого состояния. Нарушенная проницаемость стенки кишечника приводит к транслокации кишечной флоры.
Поражение центральной нервной системы. К поражениям центральной нервной системы можно отнести очень большой спектр симптомов и синдромов, не являющихся специфическими для вирусных респираторных инфекций, но встречающихся при них с достаточно большой частотой, что позволяет говорить о закономерностях:
  • Головная боль носит очень выраженный, иногда мучительный характер, она может быть весьма длительной. Больные описывают ее весьма красочно, например, как будто дали «битой по голове». Далеко не всегда помогают анальгетики.
  • Резкая слабость, встречается у подавляющего большинства пациентов и нередко превалирует среди жалоб как самостоятельный признак болезни у больных с инфекцией COVID-19; она не коррелирует ни с общим состоянием, ни с выраженностью интоксикационного синдрома; резчайшая слабость остается даже после формального выздоровления больного
Нарушение обоняния и вкусовых ощущений (от извращения – патофагия, до полного исчезновения - аносмия) встречается примерно у 40-60% больных с инфекцией COVID-19 (по нашим данным – у 10%) и, скорее всего, характеризует поражение соответствующих центров в головном мозге. Вот описание конкретного примера такого поражения: 25-летняя женщина-врач работавшая с больными COVID-19, с легким сухим кашлем, продолжавшимся 1 день, с последующей стойкой тяжелой аносмией и дисгевзией, без температуры. У нее не было травм, судорог или гипогликемического события. Через три дня была проведена МРТ головного мозга. На 3-мерных и 2-мерных изображениях с инверсионным восстановлением, корковая гиперинтенсивность была очевидна в правой прямой извилине, а в обонятельных луковицах присутствовала небольшая гиперинтенсивность (Magnetic Resonance Imaging Alteration of theBrain in a Patient With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Anosmia. Letterio S. Politi; Ettore Salsano; Marco Grimaldi, JAMA Neurol. Published online May 29, 2020) Через некоторое время все изменения картины МРТ исчезли вместе с восстановлением ощущений азапахов и вкуса.
  • Не купирующаяся обычными антипиретиками (парацетамол) лихорадка у 7% пациентов (по данным MeDiCase), снижающаяся при применении препаратов, воздействующих непосредственно на центр терморегуляции (кортикостероидные гормоны, метамизол натрия) и при применении препаратов, влияющих на микроциркуляцию (ацетилсалициловая кислота, прямые оральные антикоагулянты). При применении последних препаратов антипиретический эффект отсрочен на 1-2 дня, но имеются случаи возврата лихорадочного синдрома при их отмене с последующим снижением температуры, при возврате к проводимой антикоагулянтной терапии.
  • Некоторые больные (по данным MeDiCase – у 25%) описывают появление чрезвычайно ярких и реалистичных снов, которых раньше не было, видений галюцинационного характера.
  • Дезориентация во времени и пространстве, при усугублении патологии - спутанность сознания и до его полного нарушения. Эти изменения не коррелируют с кислородной недостаточностью, как нередко пытаются их объяснить.
  • Острая некротизирующая энцефалопатия описана при острых вирусных респираторных инфекциях, ее чаще наблюдают у детей (Mizuguchi M, 2007). Смертность при этом осложнении высока – до 30%, но многие выжившие - до 27% - остаются с двигательными и интеллектуальными нарушениями, а некоторые с эпилепсией. При поражении головного выделяют а) классический синдром Рея в результате приема салицилатов б) состояние, характеризующееся «цитокиновым штормом» и вазогенным отеком мозга, нередко - геморрагическим шоком, и синдром энцефалопатии и в) острую некротическую энцефалопатию. Все эти тяжелые случаи осложняются ДВС-синдромом и полиорганной недостаточностью. НПВС могут усугублять эти синдромы. В некоторых случаях может быть полезна пульс-терапия метилпреднизолоном. Третья группа, характеризующаяся локализованным отеком коры головного мозга, была названа острой энцефалопатией с фебрильным судорожным эпилептическим статусом и включает синдром гемиконвульсии-гемиплегии и острую детскую энцефалопатию, преимущественно поражающую лобные доли. Теофиллин является фактором риска развития этих синдромов. Обращает внимание в описании данного синдрома слово «фебрильная». Nobuaki Ochi, и соавт. приводят описание случая некротической энцефалопатии во взрослой практике у больного с гриппом АH1N1 – диагноз был уточнен с применением серии МРТ. У больного имела место и острая почечная недостаточность. Проводилось лечение внутривенными глюкокортикоидами, иммуноглобулином, плазмаферезом и терапевтической гипотермией, гемофильтрация с достаточно быстрым положительным результатом, в том числе – заместительная почечная терапия проводилась очень коротко – всего 3 дня. Не исключено, что это состояние является результатом воспалительного-тромботического поражения микроциркуляторного русла головного мозга или более крупных сосудов (не магистральных); в связи с этим возможен как быстрый регресс при активной терапии, так и грубые остаточные нарушения при отсутствии таковой.
  • Синдром Гиейна-Барре не является специфическим проявлением при респираторных инфекциях (частота – около 1,5 человек на 100 тыс. населения в год), но сообщалось о повышении его частоты на фоне распространения COVID-19. Это не очень редкое осложнения вирусных респираторных инфекций обычно развивается через 7-10 дней от начала инфекции и характеризуется быстро-нарастающим (по часам, реже – по дням) вялым параличом и потерей чувствительности, нарушается функция тазовых органов, в тяжелых случаях - дыхания. При своевременном диагнозе высокая – близкая к 100% - эффективность плазмафереза или внутривенного иммуноглобулина. Чем позже начата терапия – тем меньше эффект, в этом случае восстановление может занять многие годы, а часть симптомов – сохраниться навсегда.
  • При морфологическом исследовании головного мозга помимо распространенных проявлений ДВС-синдрома, тромбозов, очагов ишемического повреждения и кровоизлияний обнаруживаются васкулиты сосудов мелкого калибра. В единичных случаях описан вирусный энцефалит (подтвержден морфологически и выделением вирусной РНК из цереброспинальной жидкости).
Поражение печени может быть а) прямым повреждением вирусом, б) связано с нарушения микроциркуляции, в) обусловлено вторичными лекарственными поражениями. Поражение печени определяется, в первую очередь, по повышения трансаминаз, других печеночных ферментов, которые обнаруживаются у 60% госпитализированных, функция печени обычно существенно не страдает.
Поражения миокарда, как и поражение печени должно быть разделено на связанные с болезнью и связанные с применяемыми лекарствами. Состояния, связанные с болезнью в основном обусловлены нарушением микроциркуляции и тромбозами: нарушения ритма, инфаркты миокарда, сердечная недостаточность. При аутопсии умерших от COVID-19сердечно-сосудистая манифестация была разнообразна: острый инфаркт миокарда, лимфоцитарный вирусный миокардит, стрессовая кардиомиопатия, неишемическая кардиомиопатия.

Широко применяемый до середины мая 2020 г гидроксихлорохин вызывает нарушения проводимости и аритмию, что сопровождается значительным увеличением летальности. Так Mandeep R Mehra at al в многонациональном наблюдательном исследование 96 032 госпитализированных пациентов с COVID-19 (Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis) разделил пациентов на 2 группы: 14 888 пациентов были в группах лечения (1868 получали хлорохин, 3783 получали хлорохин с макролидом, 3016 получали гидроксихлорохин и 6221 получали гидроксихлорохин с макролидом) и 81 144 пациента были в контрольной группе. Из них 10 698 (11,1%) пациентов умерли в больнице. После учета других факторов по сравнению с летальностью в контрольной группе в 9,3%, летальность при гидроксихлорохин составила 18,0%, гидроксихлорохине с макролидом 23,8%, хлорохине - 16,4% и хлорохине с макролидом 22,2%. Повышен риск желудочковой аритмии de novo при приеме гидроксихлорохина 6,1%, гидроксихлорохина с макролидом - 8,1%, хлорохина  -4,3% и хлорохина с макролидом - 6,5%. Авторы делают вывод, что использование схемы, содержащей гидроксихлорохин или хлорохин (с макролидом или без него), было связано с отсутствием доказательств пользы и что эти схемы приема лекарств не следует использовать вне клинических испытаний, и необходимо подтверждение в рандомизированных клинических испытаниях. Следует отметить, что ВОЗ сразу по выходе данной публикации рекомендовало приостановить все исследования с приведенными выше препаратами. 

В последующем данное исследование было отозвано, так как авторы не представили первичный материал, который лег в основу данной публикации. Это еще раз демонстрирует, что во время вспышки инфекции COVID19 были нарушены многие правила, в том числе – правила публикаций – которые казались многие годы до того незыблемыми. Вместе с тем, публикаций, подтверждающих эффективность гидроксихлорохина на момент создания данных рекомендаций, не появилось.
Поражение сосудов – васкулиты, гемодинамический шок. Необходимо признать, что васкулиты, как и иные аутоиммунные процессы, являются неотъемлемой составляющей острых вирусных респираторных инфекций. Уже упоминавшиеся синдромы Гиейна-Барре, некротической энцефалопатии представляют из себя типичные осложнения вирусных респираторных инфекций, чаще развивающиеся после окончания острого периода. Но в случае затянувшейся инфекции, которой оказалась COVID-19, эти процессы могут развиваться гораздо ранее и накладываться на течение инфекционного процесса.

Кавасаки-подобный синдром: неспецифическое заболевание, слизисто-кожный лимфонодулярный синдром, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз — некротизирующий системный васкулит с преимущественным поражением средних и мелких артерий. Проявляется лихорадкой, изменениями слизистых оболочек, кожи, поражением коронарных и других висцеральных артерий с возможным образованием аневризм, тромбозов и разрывов сосудистой стенки. Может наблюдаться гепатоспленомегалия, сыпь, лимфаденопатия, неврологические отклонения (припадки, ретинальные геморрагии, атаксия, нарушение сознания или кома).Лабораторно цитопения с вовлечением более 2 клеточных ростков, высокий уровень белков «острой фазы (СРБ, ферритин), изменения, характерные для ДВС-синдрома (тромбоцитопения, гипофибриногенемия, высокий уровень D-димера). Морфологически гемофагоцитоз в биоптатах костного мозга, селезенки или лимфатических узлов. Характерны иммулогические изменеия снижение или отсутствие активности естественных киллеров, повышенные уровни растворимого интерлейкина-2 (CD25). Встречается обычно у маленьких детей, при COVID-19 – есть случаи в разных возрастах. Лечение не разработано: используютсяиммуноглобулины, НПВП, кортикостероиды, плазмаферез.

Кожные васкулиты: описывается большое число разнообразных поражений кожи при COVID-19 от отдельных высыпаний до некротизирующих форм. Последние являются характерным проявлением массивного микротромбообразования в сосудах кожи.

Гемодинамический шок является специфическим сосудистым поражением, обусловленным ДВС-синдромом: блокада микроциркуляции приводит к сбросу крови по арериолярно-венулярным шунтам с падением артериального давления. Наблюдается часто при септических состояниях бактериальной или вирусной природы.
Лабораторная диагностика ДВС-синдрома
Она должна быть простой, быстрой, и доступной для неограниченного круга медицинских организаций, так как процесс может развиваться в очень большом числе клиник, амбулаторно и иметь везде сложные диагностические тесты (определение провоспалительных цитокинов, тромбоэластография) не представляется возможным. В некоторых случаях возможна диагностика ДВС-синдрома без подтверждающих это состояние анализов – ситуационная диагностика (полиорганная дисфункция, системная кровоточивость по смешанному типу). Во всяком случае – отсутствие анализов не может служить основанием для отказа от проведения патогенетической терапии.

Выделяют тесты-свидетели внутрисосудистого свертывания крови, так называемые продукты паракоагуляции – растворимые комплексы фибрин-мономеров (РФМК), фибринолиза - D-димеры и продукты деградации фибрина (ПДФ); число тромбоцитов (могут быть так и снижены вплоть до глубоких – менее 50х109/л (синдром потребления), фрагментация эритроцитов (в виде шизоцитов в мазке крови). Уровень фибриногена может быть высоким при воспалительной реакции, важна его динамика в сторону снижения, что может свидетельствовать как о положительном течении болезни, так и об усугублении ДВС-синдрома (синдром потребления). 

Для уточнения терапии принципиально важно исследовать уровень антитромбина III (при описываемых состояниях редко бывает снижен). Прямым показанием к заместительной терапии СЗП является снижение активности антитромбина III в плазме крови ниже 70%. Полезным хотя и редко выполняемым набором исследований является оценка фибринолитической активности по 12-а зависимому фибринолизу и уровню плазминогена – снижение последнего так же характеризует ранее начало синдрома потребления и является прямым показанием к заместительной терапии СЗП.

К сожалению, мы видим совсем иной набор диагностических исследований в литературе, не имеющий прямого отношения к ДВС-синдрому: АЧТВ, протромбиновое время, тромбоэластограмма. Все хронокоагуляционные методы могут использоваться для оценки эффективности терапии, но не несут самостоятельного смысла. Важное значение имеет количественное определение D-димера в плазме крови, однако его уровень может зависеть не столько от массивности тромбообразования, сколько от способности фибринолитической системы лизировать образовавшийся фибрин.

Дополнительно следует определять (при возможности) маркеры воспаления – С-реактивный белок, ферритин, антитела к фосфолипидам, которые могут характеризовать степень «цитокинового шторма».
Лечение ДВС-синдрома при вирусном поражении легких
Традиционно, терапию разделяют на профилактическую, терапию при начальных признаках заболевания, в тяжелых случаях и лечение реконвалесцентов. С позиций новых представлений о патогенезе острой респираторной инфекции, приводящей к тяжелым осложнениям, следует выделить профилактику и борьбу с «цитокиновым штормом» и лечение развившегося вслед воспалительно-коагуляционного (тромботического) торнадо.
Профилактическое лечение в данном случае подразумевает не профилактику инфекции(это отдельная тема, не миеющая на момент написания настоящих рекомендаций убедительных подтверждений), а профилактику развития осложнений – «цитокинового шторма» и следующего за ним «воспалительно-коагуляционного (тромботического) торнадо». Больным без симптомов заболевания при наличии контактов или с минимально выраженными симптомами инфекции Ковид19 можно рассмотреть назначение антиагрегантов (дипиридомол 75 мг 3 раза в сутки, эта профилактическая терапия при респираторных инфекциях прописана в инструкции на препарат, зарегистрированной в Российской Федерации) и гепариноидов (сулодексид 1 капсула за час до еды 2 раза в сутки, в инструкции указано «ангиопатии с повышенным риском тромбообразования»; как минимум по одному показанию имеются доказательства эффективности уровня А. Включение дипиридамола целесообразно для улучшения состояния тромбоцитарно-сосудистого звена системы гемостаза. (В.О. Бицадзе и др.  COVID-19, септический шок и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Часть 2) без значительного увеличения риска кровотечений. 

Профилактическое лечение в первую очередь целесообразно проводить пациентам в группе повышенного риска развития осложнений заболевания: для КОВИД 19 – пожилые, страдающие разнообразными хроническими неинфекционными заболеваниями, включая сахарный диабет, лица с выраженным ожирением и т.д., для больных с гриппом H1N1 группами риска являлись беременные женщины. 
Лечение у больных с легкой степенью заболевания – температурой в пределах 38ºС градусов не имеющих клинических признаков легочной недостаточности (одышки, нормальная сатурация), нет ( если применимо) признаков поражения легочной ткани при рентгенологическом исследовании или при КТ, нет (если применимо) существенных изменений в лабораторных показателях воспаления (СРБ) и гемостаза применяется терапия профилактическими дозами прямых оральных антикоагулянтов с анти Ха активностью: апиксабан по 5 мг 2 раза в сутки или ривароксабан по 10 мг 2 раза в сутки. Это лечение проводится преимущественно амбулаторно. Возможно применение и прямых антикоагулянтов с анти IIа активностью (дабигатран) в профилактических дозах (110 мг 2 раза в день); как минимум нет оснований изменять терапию у больных ранее получающих эти препараты с целью профилактики тромбоэмболизма.
Больные со среднетяжелым течением болезни могут получать терапию амбулаторно и, реже, в стационаре. Так как четкой характеристики среднетяжелого течения болезни нет, то для определения средней степени тяжести болезни клиницисты должны учитывать множество факторов клинического, инструментального и лабораторного обследования как в сочетании, так и по отдельности: температура выше 380С в совокупности с выраженной слабостью и головной болью, выраженное чувство нехватки воздуха в сочетании с частотой дыхания более 22 в минуту и снижением сатурации ниже нормы (в пределах 95-93%), наличие повреждения легочной ткани при рентгенологическом исследовании или КТ до 25-30% поверхности (объема) легких, наличие клинических признаков поражения кишечника (диарея), высокие показатели острофазовых белков (СРБ, ферритин, фибриноген – если применимо), повышение уровня D-димера, снижение показателей фибринолиза. К среднетяжелым следует отнести пациентов с быстрой отрицательной динамикой заболевания.

При амбулаторном лечении назначают апиксабан 5 мг 2 раза в сутки или ривароксабан 10 мг 2 раза в сутки. Все больные в стационаре должны получать антикоагулянтную терапию – апиксабан или ривароксабан в указанных выше дозах или низкомолекулярные гепарины в профилактических дозах в соответствие со стратификацией риска тромбоэмболических осложнений, если это не противопоказано. 

Низкомолекулярные гепарины назначаются пациентам с клиренсом креатинина 30 мл/мин, а при меньше 30 мл/мин – нефракционированный гепарин. У пациентов с высоким уровнем D-димера (в 4-6 раз выше нормы), тяжелым воспалением следует рассматривать промежуточную или терапевтическую дозировку гепаринов. При проведении терапии гепаринами антитромбин III не следует контролировать рутинно, но его можно исследовать индивидуально в случае развития тяжелых форм ДВС-синдрома с коагулопатией потребления, сепсиса или признаков гепаринорезистентности.

При проведении терапии гепаринами необходимо проводить оценку уровня тромбоцитов в первые 3-4 дня терапии. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения должна рассматриваться у пациентов с колебаниями тромбоцитов в сторону выраженного их снижения или при гепаринорезистентности. В этом случае возможно применение фундапаринокса, хотя работ, подтверждающих данный тезис, найти не удалось.
Тяжелое и крайне тяжелое течение заболеваний. Тяжелым течение инфекции считается при частоте дыхательных движений более 30 в мин., или SpO2 менее 93%, или PaO2 /FiO2 менее 300 мм рт.ст. Следует иметь ввиду отсутствие прямой корреляции одышки и напряжения показателей кислорода в крови. Обнаружение прогрессирования рентгенологических изменений в легких, типичных для вирусного поражения, по данным рентгенографии или КТ, в виде увеличение распространенности выявленных до 50% и более объема легочной ткани. К возможным признакам тяжелого течения следует отнести нарушения сознания, ажитацию, нестабильную гемодинамику (снижение АД менее 90/60 мм рт.ст. (или снижение на 45-50% от исходных величин)), наличие признаков преходящей парциальной почечной недостаточности (снижение диуреза менее 20 мл/час, повышение креатинина или мочевины). К крайне тяжелому состоянию относятся все случаи развившейся органной недостаточности (необходимость респираторной поддержки, применения почечно-заместительной терапии), гемодинамический (септический) шок.

Больные с тяжелым течением заболевания и крайне тяжелым должны получать лечение в условиях стационара. При этом всем назначаются низкомолекулярные гепарины (или нефракционированный гепарин) в профилактической дозировке. Абсолютных противопоказаний для назначения такой терапии нет, исключая наличие в анамнезе побочных реакций на гепарины, в том числе - гепариновую тромбоцитопению. Эффективность назначения гепаринов оценивается как высокая. В настоящее время не установлено связи между дозами гепарина и эффективностью – такие исследования продолжаются. 

У тяжелых больных нередко используется противовирусная терапия, которая может влиять на концентрацию в крови прямых оральных антикоагулянтов. Так у 12 больных с COVID19, получающих дабигатран и апиксабан и противовирусную терапию (лопинавир, ритонавир или дарунавир) в среднем концентрация антикоагулянтов была в 6,14 раза выше, чем в период до госпитализации. Это тревожное повышение уровня антикоагулянтов в плазме повышает риск кровотечений. (Direct oral anticoagulant plasma levels’ striking increase in severe COVID-19 respiratory syndrome patients treated with antiviral agents: The Cremona experience; Sophie Testa at al)

Антикоагулянтная терапия оценивается в целом как эффективная даже у больных, получающих ИВЛ. Так I. Paranjpe at al ретроспективно проанализировали результаты лечения 395 пациентов с инфекцией ковид19, получавших ИВЛ. В группе получавших антикоагулянты летальность составила 29,1% с медианной выживаемостью 21 день тогда как в группе не получавших антикоагулянты летальность составила 62,7% с медианной выживаемостью 9 дней (Association of Treatment Dose Anticoagulation with In-Hospital Survival Among Hospitalized Patients with COVID-19  I. Paranjpe, V. Fuster).

Вместе с тем, хорошо известно о гепаринорезистентности при ДВС-синдроме: про нее пишут многие авторы, подразумевая, впрочем разные ее проявления – от клинической неэффективности до банального отсуствия влияния на хронометрические показатели свертывания крови. При этом рекомендуется увеличивать дозу гепарина до лечебной под контролем хронометрических показателей коагуляции. Однако, еще в 70-е годы ХХ столетия было показано, что изолированная гепаринотерапия малоэффективна и должна сочетаться с трансфузиями свежезамороженной плазмы. СЗП переливается в дозе 500-700 мл ежедневно (или, по другим данным - 10-20 мл/кг) на протяжении 2-4 дней с учетом центрального венозного давления и не допуская перегрузки кровотока. Введение СЗП должно быть струйным, так как оно направлено на изменение баланса в системе гемостаза. Трансфузии СЗП показаны всем тяжелым и крайне-тяжелым пациентам, но, возможно, надо начинать вводить СЗП и в более ранние стадии заболевания.

Введение СЗП в больших объемах показано при выраженном геморрагическом синдроме с выраженными кровотечениями – носовыми, желудочно-кишечными, маточными. В этом случае объем вводимой плазмы может составлять несколько литров. Плазма вводится быстро, иногда – под давлением до остановки кровотечения. Возможно использование для остановки кровотечения активированного фактора VIIa, однако это не подкреплено надежными клиническими исследованиями, такое применение не указано в инструкции к препарату.

Снижение активности системной воспалительной реакции - «цитокинового шторма» является одной из актуальных проблем лечения пациентов с COVID–19, поскольку этот процесс запускает патофизиологические механизмы коагуляционного каскада и повреждения легких [Canada.ca. 2019 novel coronavirus: Symptoms and treatment The official website of the Governmentof Canada]. Международные и национальные рекомендации отдают приоритет в лечении данного проявления COVID-19 иммунодепрессантам из группы моноклональных антител (тоцилизумаб и сарилумаб), в качестве препаратов второго ряда возможно применение ингибиторов ИЛ-1 [Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Временные методические рекомендации. Версия 7 (3.06.2020).]. У пациентов со средне-тяжелым течением коронавирусной инфекции рассматривается возможность применения ингибиторов янус-киназ (барицитиниб и тофацитиниб) – в качестве дополнительной терапии. 

В тоже время международные рекомендации не рекомендуют рутинное применение ГКС, обосновывая эту рекомендацию отсутствием положительного эффекта от применения ГКС при ведении больных с другими вирусными поражениями легких [Auyeung T.W., Lee J.S., Lai W., etal. The use of corticosteroid as treatment in SARS was associated with adverse outcomes: a retrospective cohort study. J. Inf. Secur., 51 (2005), pp. 98-102.] [Ho J.C., Ooi G.C., Mok T.Y., et al. High-dose pulse versus nonpulse corticosteroid regimens in severe acute respiratory syndrome. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 168 (2003), p. 1449-1456] вследствие увеличения периода вирусной нагрузки и летальности. Однако, этот вывод основывается на результатах ведения больных с гриппом, SARS-CoV и MERS-CoV, что неприменимо к инфекции, вызванной SARS-CoV-2. Вероятно, низкий эффект ГКС, наблюдающийся в ранних наблюдениях при ведении пациентов с COVID19 связан с применением низких доз метилпреднизолона. 

Рекомендуется использовать пульс-терапию метилпреднизолоном по 500 мг в сутки в/в в течение 2-3 дней (на курс 1-1,5 г метилпреднизолона в/в) с целью снижения активности системной воспалительной реакции у больных со средне-тяжелым и тяжелым течением новой коронавирусной инфекции [Глюкокортикостероиды при COVID-19. Наш опыт и новый взгляд на ведение больных. Информационное письмо МАСРМ]. Привлечение данного метода позволяет остановить процесс, «удержать» пациента на самом важном этапе – когда достаточным уровнем респираторной поддержки является оксигенотерапия с потоком 5-10 л/мин. На фоне применения ГКС улучшаются показатели газообмена, отмечается уменьшение степени выраженности коагуляционных нарушений, что также способствует восстановлению оксигенирующей функции легких.

Упреждающая противовоспалительная терапия должна быть рассмотрена при сохраняющейся лихорадке выше 38-39°С в течение 5-7 дней при наличии, как минимум, одного из следующих критериев: 1) появление признаков дыхательной недостаточности (снижение SpO2 ниже 90% при дыхании атмосферным воздухом и др.); 2) прогрессирующее поражение легких по результатам КТ; 3) повышение уровня СРБ выше 50 мг/л; 4) повышение уровня ферритина > 500 нг/мл;
5) уровень ИЛ-6 > 30 пк/мл. У пациентов с длительной лихорадкой и прогрессирующими изменениями в легких на уровне КТ 1-2 без дыхательной недостаточности рекомендованы дексаметазон 12 мг в сутки в течение 3 – х дней. У больных с длительной лихорадкой и прогрессирующим поражением легких на уровне КТ 3-4 с признаками дыхательной недостаточности, уровнем СРБ более 50 мг/л рекомендовано использование моноклональных антител (тоцилизумаб, сарилумаб) или более высоких доз ГКС - пульс-терапия метилпреднизолоном 500 мг в сутки в течение 2-3 дней [Зайцев А.А., Чернов С.А., Стец В.В., с соавт. Алгоритмы ведения пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 в стационаре. (Методические рекомендации). М.: ГВКГ имени Н.Н. Бурденко 2020, 16 с.].

Плазмаферез показан широкому кругу больных с тяжелым течением вирусного заболевания. Показания к плазмаферезу:
  • cохраняющаяся лихорадка выше 38-39°С в течение 5-7 дней, 
  • появление на фоне стабильного течения болезни или нарастание признаков дыхательной недостаточности на фоне проводимой терапии, 
  • быстропрогрессирующее поражение легких по результатам КТ, 
  • нарастание уровня СРБ, нарастание уровня D-димера, уровень фибриногена выше 8 г/л, продолжающийся рост уровня растворимых комплексов фибрин-мономеров, 
  • неэффективность проводимой антикоагулянтной терапии по хронометрическим параметрам (гепаринорезистентность) не смотря на трансфузии СЗП, 
  • появление или нарастание полиорганной недостаточности, 
  • отсутствие положительной динамики в разрешении нарушенной функции органов, в том числе – дыхательной системы, почек, 
  • проявления васкулита, в том числе – с поражением нервной системы (некротическая энцефалопатия), 
  • гемодинамический (септический) шок.


Сообщения об эффективности плазмафереза при тяжелом течении вирусной респираторной инфекции носят характер сообщений о случаях лечения. Так об эффективности плазмафереза сообщает Adeli, S. H., et al. (Using therapeutic plasma exchange as a rescue therapy in CoVID-19 patients: a case series. Pol Arch Intern Med.): у 8 пациентов с COVID-19 не наблюдалось уменьшения выраженности симптомов (гипоксемии), не смотря на проводимую комплексную терапию, включавшую глюкокртикостероиды по 4 мг дексаметазона в сутки. Всем больным методом фильтрации удаляли 2 литра плазмы с замещением СЗП, альбумином и физиологическим раствором. Первый пациент умер, что авторы сообщения связали с поздним началом плазмафереза. Эффективность у 7 пациентов расценили как очень высокую: серез 2недели у 5 пациентов не было никаких проблем, и 2 пациента получали лишь лекарства от гипергликемии. Авторы расценили плазмаферез как спасительное лечение.

Вот выдержка из Методических рекомендаций «Анестезиолого-реанимационное обеспечение пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19» (апрель 2020): «233. У пациентов с НКИ COVID-19 при наличии признаков гемофагоцитарного синдрома, ДВС синдрома, тромботической микроангиопатии рекомендуется рассмотреть использование плазмообмена с замещением свежезамороженной донорской плазмой (СЗП), а при отсутствии достаточного объема СЗП – плазмообмена с плазмосорбцией.

Комментарий. Плазмообмен – плазмаферез с объемом эксфузии плазмы > 70% объема циркулирующей плазмы. Диагноз вторичного гемофагоцитарного синдрома может быть поставлен на основе шкалы HSores, имеющей чувствительность 93%, специфичность 86%. Вторичный гемофагоцитарный синдром (синоним синдром активации макрофагов) характеризуется молниеносной гиперцитокинемией, вызывающей полиорганную недостаточность. Около 50% больных имеют поражение легких, включая острый респираторный дистресс-синдром (основная причина смерти пациентов с коронавирусной инфекцией), около 30% – поражение почек. Использование плазмообмена в настоящее время включено в клинические рекомендации по лечению НКИ COVID-19 в ряде стран (Китай, США и др.), входит в рекомендации Американского общества афереза 2019 года, подтвержденные публикациями, при лечении гемофагоциатрного синдрома и тромботических микроангиопатий. Имеются отдельные исследования об использовании плазмообмена в комплексном лечении диссеминированных вирусных инфекций, в том числе при пандемии гриппа H1N1. 

234. У пациентов с НКИ COVID-19 рекомендуется рассмотреть применение плазмообмена до развития выраженных органных дисфункций. 

Комментарии. При наличии возможностей с целью повышения удаления факторов патогенеза, селективности и безопасности вместо плазмообмена могут быть выполнены селективная плазмофильтрация или каскадная плазмофильтрация. При селективной плазмофильтрации более эффективно удаляются цитокины (интерлейкин 6) и небольшие белки с молекулярной массой меньше 60 кДа, при каскадной плазмофильтрации – крупные молекулы (С-реактивный белок, ферритин и др.), бактерии, вирусы и вирус-содержащие частицы» 

Нужно отметить, что новелла плазмафереза в целом никак не увязана в данных рекомендациях с новеллой ДВС-синдрома, хотя он упоминается в перечислении показаний. Применение изолированной гепаринотерапии увязана с гиперокоагуляцией и гиперфибриногенемией, что является ошибкой с позиции патогенеза развития патологии. Именно представления о патогенезе ДВС-синдрома как о результате тяжелого эндотелиоза с микротромбозом, вызванный чрезмерной продукцией мультимеров фактора Виллебранда из-за эндотелиопатии и относительной недостаточностью ADAMTS13, является обоснованием мнения, что единственным доступным антимикротромботическим режимом является плазмаферез. Максимально раннее вмешательство с использованием плазмафереза является единственным потенциально эффективным средством для спасения жизней. В противном случае, после того, как пациент укоренится в искусственной вентиляции легких с перегрузкой объемом после внутривенного введения жидкости, выздоровление от ОРДС может стать проблематичным даже с применением плазмафереза.

Существует несколько методик проведения плазмафереза. В условиях массового поступления и отсутствия необходимого оборудования допустимо применение отстаивание забранной у больного крови в контейнере (объем – 500 мл) в течение 1 часа, с удалением супернатанта путем механического выдавливания контейнера любым плоским предметом (в отсутствие плазмаэкстрактора). Таким образом за несколько часов «ручным плазмаферезом» можно удалить до 700-1000 мл плазмы. Аналогично можно подвесить контейнер с кровью и удалить супернатант, используя силу гравитации и механизм сифона. Этот метод называется «ручным плазмаферезом».

Чаще используют метод плазмафереза с использованием центрифуг – прерывистый плазмаферез. В этом случае седиментация эритроцитов происходит обычно за 10 минут. Имеются специальные центрифужные сепараторы, позволяющие удалять плазму в непрерывном режиме и в большем объеме. Имеются технологии фильтрационного плазмафереза, где сепарация плазмы происходит на специальных полу-проницаемых мембранах с высокой порозностью.

Применение малообъемных процедур плазмафереза (менее 750 мл) при серьезной патологии привело к серьезной дискредитации направления в целом. Вместе с тем считается (и это подкреплено математическими расчетами), что удаление одномоментно более 1200-1500 мл циркулирующей плазмы не приносит дополнительного клинического эффекта. Вместе с тем, показана эффективность проведения двукратного в течение суток плазмафереза при сепсисе в относительно небольших объемах (750-900 мл), когда после первой процедуры происходит разблокирование микроциркуляции и дренирование тканей, а повторная процедура позволяет удалить появившиеся в кровотоке патологические продукты.

При проведении плазмафереза не менее половины удаленного объема плазмы больного должно быть заменено свежезамороженной донорской плазмой.
Реконвалесценты – пациенты, переболевшие инфекцией ковид19 в острой форме. Судя по имеющейся информации, период реконвалесценции может продолжаться несколько месяцев. 

В настоящее время нет точных градаций и признаков, которые позволили бы отнести каждого пациента к группе выздоравливающих. Для выздоравливающих, которые были госпитализированы, и для негоспитализированных в процессе болезни пациентов могут быть применены различные критерии для отнесения их к группе реконвалесцентов. 

Главным критерием выздоровления следует признать прекращение или ослабление основных симптомов заболевания. Решение о переводе пациента в группу реконвалесцентов принимает врач, обращая внимание на следующие признаки: 
  • нормализация температуры тела до субфебрильной как минимум
  • улучшение показателей оксигенации крови 
  • при наличии – позитивная динамика рентгенологической картины
  • нет поражения кишечника
  • улучшение показателей воспалительной реакции и нарушения свертывания крови
  • больной в сознании

Период реконвалесценции является периодом амбулаторного ведения пациента. Судя по имеющимся данным и рекомендациям госпиталя «Горы Синай» (Нью Йорк) в этот период у всех больных сохраняется риск тромбоэмболических осложнений и требуется проведение антикоагулянтной терапии, как и при прочих рисках ТЭЛА минимум на протяжении 2-х недель после исчезновения основных симптомов заболевания – температуры, выраженной слабости, головной боли и др. Одновременно, риск ТЭЛА увеличивается при наличии обычных для этого состояния коморбидных заболеваниях – сахарном диабете, сердечной недостаточности, гиподинамии, опухолевом процессе и др. и может потребовать пролонгации антикоагулянтной профилактики на месяц и более. В настоящее время нет консенсуса о сроках проведения (окончания) антикоагулянтной терапии (профиактики) у реконвалесцентов.

Проведение профилактических для ТЭЛА режимов соответствует общепринятым: новые оральные антикоагулянты. Контроль за системой свертывания крови не требуется. Следует регулярно оценивать динамику симптомов заболевания у пациентов: головной боли, слабости и др. используя простейшие шкалы (каждый симптом – в баллах от 0 до 10, где ноль – отсутствие симптома, 10 – крайняя степень выраженности симптома). 
Поделитесь ссылкой в социальных сетях
кликните на иконку социальной сети ниже и разместите пост в ленте
Подпишитесь на обновления
Нажимая на кнопку, вы даете согласие на обработку персональных данных
Made on
Tilda