2. Сокращения

АД – артериальное давление
ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения
ДВС-синдром – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови
КТ – компьютерная томография
МРТ – магниторезонансная томография
МРТ-М – магнитно-резонансная микроскопия
ОРДС – острый респираторный дистресс-синдром
ПЦР – полимеразная цепная реакция
РФМК – растворимые комплексы фибрин-мономеров
ЧСС – частота сердечных сокращений
ЧД – частота дыхания
COVID-19 – новая коронавирусная инфекция вызываемое коронавирусом SARS-CoV-2
Ig – иммуноглобулин
SARS-CoV-2 – коронавирус, вызывающий COVID-19

3. Термины и определения

Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром, синдром Баркагана-Мачабели, коагулопатия потребления, тромбогеморрагический синдром - последние два понятия, исторически зафиксированные, но устаревшие термины) - неспецифический общебиологический ответ на воспаление, воздействие патогенов (бактерий, вирусов), повреждение и гибель клеток, травму, иммунный процесс, в виде распространенного образования тромбов в микроциркуляторном русле, и, в меньшей степени, в венах, артериях, полостях сердца, с возможным развитием:

• тромбоэмболических осложнений – венозного тромбоэмболизма и артериальных тромбозов (например, коронарный тромбоз с инфарктом миокарда, пристеночные тромбы в полостях сердца, ишемический инсульт, тромбоза артерий брызжейки и др.);
• изменения проницаемости сосудистой стенки для жидкости, белков, клеток крови;
• нарушения барьерной функции и целостности слизистых оболочек (желудка, кишечника и др.), способствующей бактериальной контаминации и кровотечениям;
• нарушения функции органов и тканей (формирование моно- или полиорганной недостаточности);
• внутрисосудистых инфекционных процессов (локальные инфекции, сепсис);
• централизации кровотока и гемодинамического шока;
• кровоизлияний в органы и ткани, кровоточивости по смешанному типу (гематомно-петехиальному) в классификации З.С.Баркагана (1980, 1988), вплоть до тяжелого геморрагического синдрома.

COVID-19 (Ковид-19) – острое инфекционно-опосредованное заболевание, вызываемое коронавирусом SARS-CoV-2, протекающее в различных вариантах (от бессимптомного носительства вируса до терминальных состояний), характеризующееся развитием клинической картины не только острой респираторной инфекции, но и специфическими тромботическими реакциями иммунной природы (ДВС-синдром подострого течения) с поражением легких (легочный тромбоваскулит), нервной системы (ковидный энцефаломиелит, включая структуры головного мозга, проводящих путей, тканевых компартментов), в некоторых случаях - желудочно-кишечного тракта, печени, почек, эндокринных органов, органов репродуктивной системы, кожи, интоксикацией, и полиорганной недостаточностью.

Постковидный синдром – клиническое состояние, возникающее спустя несколько недель после эпизода острой инфекции COVID-19, закончившейся клиническим выздоровлением и характеризующееся неспецифической неврологической симптоматикой, кожными васкулитами, иногда – психическими отклонениями и нарушениями функций отдельных органов.

Синдром Миллера — Фишера острая воспалительная (аутоиммунная) демиелинизирующая полирадикулоневропатия, с развитием офтальмоплегии, мозжечковой атаксии и арефлексии при отсутствии или незначительно выраженной слабости скелетной мускулатуры (последнее – главное клиническое отличие от синдрома Гийена-Барре).

Синдром Гийена-Барре – острая воспалительная (аутоиммунная) быстропрогрессирующий демиелинизирующая полирадикулоневропатия с развитием вялых парезов и плегий, восходящими нарушениями чувствительности, вегетативными расстройствами

Тромбоваскулит, васкулит, иммунотромбоз, эндотелиопатия, аутоиммунный процесс – в данном документе фактически синонимы для определения различных сторон патогенеза происходящих при COVID-19 инфекции процессов; возможно, что данные процессы наблюдаются и при иных инфекциях

Кавасакиподобный синдром (мультисистемный воспалительный синдром) – иммуноопосредованное состояние, некротизирующий системный васкулит с поражением преимущественно средних и мелких артерий с развитием аневризм сосудов различного калибра (не исключено развитие аневризм в венозной системе), разрывами сосудистой стенки, развивающееся после перенесенной инфекции в сроки от нескольких недель до нескольких месяцев после острой фазы инфекции, характеризующееся внезапной высокой лихорадкой, полиорганным поражением (почки, миокард, центральная нервная система, респираторная система, пищеварительный тракт, кожные васкулиты, миалгии, артралгии), тяжелым ДВС-синдромом с тромбозами и, нередко, с развитием феномена потребления факторов свертывающей системы крови и фибринолиза; описано преимущественно у детей, но, вероятно, встречается и у взрослых.

Поствакцинальный ковидоподобный-синдром – состояние, напоминающее по симптомам картину острого ковида или постковидного синдрома, развитие которого связано по времени с прививкой от COVID-19, выполненной в интервале до 2-3 недель.

Введение

Настоящие рекомендации являются третьей итерацией рекомендаций по респираторным вирусным инфекциям и связанному с ними синдрому диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), созданными Московским городским научным обществом терапевтов (МГНОТ).
МГНОТ на протяжении последних примерно 20 лет постоянно рассматривает на своих заседаниях проблемы респираторных инфекций, диагностики, спектра возбудителей, антибиотикорезистентности, микробиологического паспорта, симптоматической и патогенетической терапии. В этой постоянной научно-образовательной работе принимали участие академики, члены корреспонденты, профессора А.И.Воробьев, З.С.Баркаган, П.А.Воробьев, В.Е.Ноников, Б.П.Богомолов, В.А.Батурин, А.А.Зайцев, А.В.Девяткин и многие другие.
Первые краткие рекомендации по интенсивной комплексной терапии ДВС-синдрома при гриппе H1N1, созданные МГНОТ и подписанные от лица МГНОТ и Формулярного комитета академиком А.И.Воробьевым, появились в 2009-2010 годах. Из-за негативной позиции Минздрава РФ они были доведены до общественности путем публикации их сначала в Независимой газете (2010 г), а затем – письмом Росздравнадзора за подписью Г.Г.Онищенко.
В конце января 2020 г. П.А.Воробьев высказал положение о связи случаев тяжелого течения новой коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 (COVID-19) с развивающимся ДВС-синдромом и предложил использовать стандартную для этого состояния трехкомпонентную базовую терапию: прямые антикоагулянты, переливания свежезамороженной плазмы (СЗП) и плазмаферез. Спустя короткое время, в апреле 2020 г. А.А.Зайцев предложил и апробировал методологию пульс-терапии стероидными гормонами при прогрессирующем течении заболевания, учитывая иммунный триггерный механизм активации системы свертывания крови при этой патологии. Впервые были сформулированы представления об иммунном тромбоваскулите, специфического иммуно-тромботического и аутоиммунного поражении мозговых тканей.
Попытки внести эти подходы в формирующиеся и постоянно меняющиеся Временные рекомендации Минздрав РФ не увенчались успехом. В связи с этим, после первого вебинара МГНОТ по проблеме коронавирусной инфекции (04.04.2020) было принято решение обобщить эти подходы в рекомендации по диагностике и интенсивной терапии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови при вирусном поражении легких (ссылка). В их создании приняли участие 17 специалистов из различных регионов Российской Федерации и 4 других стран. Рекомендации вышли под редакцией профессоров П.А.Воробьева (Москва) и В.А.Елыкомова (Барнаул).
Эти рекомендации были апробированы на протяжении года работы врачей в различных регионах и странах и показали высочайшую эффективность предложенных подходов, особенно при раннем начале терапии прямыми оральными антикоагулянтами на амбулаторном этапе. В июне-июле 2020 года появились данные о затяжном течении болезни, рецидивах клинической симптоматики, что позволило уже к концу июля сформулировать основные положения о постковидном синдроме, дать предварительные рекомендации по его лечению и начать формировать группу больных, получающих – на первый взгляд – парадоксальное лечение антикоагулянтами. Настоящий документ обобщает, в том числе, результаты сформулированных ранее подходов.
Число участников разработки документа существенно выросло. В документе используется традиционная шкала оценки убедительности рекомендаций, согласно ГОСТ Р 56034-2014 Клинические рекомендации (протоколы лечения) Общие положения:

Шкала убедительности доказательств

• уровень убедительности доказательства (А) – доказательства убедительны: есть веские доказательства предлагаемого утверждения;
• уровень убедительности доказательства (В) – относительная убедительность доказательств: есть достаточно доказательств в пользу того, чтобы рекомендовать данное предложение;
• уровень убедительности доказательства (С) – достаточных доказательств нет: имеющихся доказательств недостаточно для вынесения рекомендации, но рекомендации могут быть даны с учетом иных обстоятельств;
• уровень убедительности доказательства (D) – достаточно отрицательных доказательств: имеется достаточно доказательств для того, чтобы рекомендовать отказаться от применения данного лекарственного средства или иной технологии в конкретной ситуации;
• уровень убедительности доказательства (E) – веские отрицательныедоказательства: есть достаточно убедительные доказательства для того, чтобы исключить лекарственное средство или иную технологию из рекомендаций.

4. Общее описание проблемы

Вскоре после начала пристального научного наблюдения за развитием заболевания COVID-19 стало понятно, что помимо различий в степени тяжести среди пациентов с острыми формами заражения SARS-CoV-2 возможны бессимптомные носители заболевания, а также и другие исходы, проявляющиеся в отдаленном периоде времени. Часть из них связана с периодом интенсивной терапии и ИВЛ, развитием острой почечной или полиорганной недостаточности и т.д., часть – с бесконтрольным и необоснованным применением лекарств, в частности – антибиотиков. Но большое число симптомов не имеет связи с течением заболевания в остром периоде и объемом оказанной помощи.
С самого начала вспышки новой коронавирусной инфекции COVID-19, вызываемой вирусом SARS-CoV-2 внимание исследователей было приковано к симптомам поражения дыхательной системы. Это во многом объяснялось предыдущим опытом, связанным со вспышкой гриппа АH1N1 в 2009-2010 годах, где легочные проблемы являлись главным фактором риска и причиной смерти. (Рекомендации МГНОТ по диагностике и интенсивной терапии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови при вирусном поражении легких. Под редакцией проф. Воробьева П.А. и проф. Елыкомова В.А. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2020; 5-6)
Одновременно в литературе обсуждались и другие органы-мишени для вируса: легкие, почки, сердце, печень, поджелудочная железа и др. Уже в первых сообщениях появились данные о поражении центральной нервной системы даже на ранней стадии болезни (Mao L, et al. Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol. 2020;77:683-690. Pezzini A, Padovani A. Lifting the mask on neurological manifestations of COVID-19. Nature Reviews Neurology. 2020;16:636-644., Parsons T, Banks S, Bae C, Gelber J, Alahmadi H, Tichauer M. COVID-19-associated acute disseminated encephalomyelitis (ADEM). J Neurol. 2020;267:2799-2802.). Неврологические проявления, связанные с COVID-19 описывались как менингоэнцефалит (Moriguchi T, et al. A first case of meningitis/encephalitis associated with SARS- Coronavirus-2. Int J Infect Dis. 2020;94:55-58., Huang YH, Jiang D, Huang JT. SARS-CoV-2 Detected in Cerebrospinal Fluid by PCR in a Case of COVID-19 Encephalitis. Brain Behav Immun. 2020;87:149), острая некротическая энцефалопатия (Poyiadji N, Shahin G, Noujaim D, Stone M, Patel S, Griffith B. COVID-19-associated Acute Hemorrhagic Necrotizing Encephalopathy: Imaging Features. Radiology. 2020;296:E119- E120), демиелинизация (Parsons T, Banks S, Bae C, Gelber J, Alahmadi H, Tichauer M. COVID-19-associated acute disseminated encephalomyelitis (ADEM). J Neurol. 2020;267:2799-2802), «классические» цереброваскулярные заболевания, в первую очередь - инсульты (Hernandez-Fernandez F, et al. Cerebrovascular disease in patients with COVID-19: neuroimaging, histological and clinical description. Brain. 2020;143:3089-3103), синдром Гийена-Барре и его варианты, например синдром Миллера-Фишера (Zhao H, Shen D, Zhou H, Liu J, Chen S. Guillain-Barre syndrome associated with SARS- CoV-2 infection: causality or coincidence? Lancet Neurol. 2020;19:383-384. Gutierrez-Ortiz C, Mendez A, Rodrigo-Rey S, San Pedro-Murillo E, Bermejo-Guerrero L, Gordo-Manas R, de Aragon-Gomez F, Benito-Leon J. Miller Fisher Syndrome and polyneuritis cranialis in COVID-19. Neurology. 2020;95:e601-e605). Основными механизмами обсуждаютсяпрямое повреждение вирусной инфекцией нервной системы, вирус-индуцированные гипервоспалительные игиперкоагуляционные состояния и постинфекционные иммунные процессы (Long-term micro-structure and cerebral blood flow changes in patients recovered from COVID-19 without neurological manifestations), в меньшейстепени – результаты гипоксических изменений мозговой ткани (далеко не все больные имели низкие индексысатурации крови).
В июне-июле 2020 г. стало ясно, что некоторые люди – в том числе с легкими симптомами COVID-19 в остром периоде болезни - могут страдать от различных изнурительных симптомов в течение многих месяцев после первоначального заражения (Dennis, A. et al. Multi-organ impairment in low-risk individuals with long COVID. Preprint at medRxiv (2020). Почти у 70% людей через 4 месяца после появления первых симптомов инфекции SARS-CoV-2 наблюдается поражение одного или нескольких органов.
Было показано, что посковидные симптомы могут быть как у взрослых и детей. (Ludvigsson, J. F. Case report and systematic review suggest that children may experience similar long‐term effects to adults after clinical COVID‐19. ActaPaediatr (2020), хотя их продолжали объяснять «факторами риска» - ожирением, артериальной гипертонией, сахарным диабетом.
По публикациям отчетливо видно, что не смотря на указание о наличии «общих» симптомов – например, одышки и головной боли, миалгий – авторы расценивали клинические проявления при постковидном синдроме преимущественно как результат поражения и нарушения функций отдельных органов и систем в остром периоде болезни. Так (Dennis, A. et al. Multi-organ impairment in low-risk individuals with long COVID. Preprint at medRxiv (2020) наблюдали с апреля по сентябрь 2020 года 201 человек (средний возраст 44 (стандартное отклонение 11,0) года, 70% женщины, 87% белые, 31% медицинские работники) после заражения SARS-CoV-2 (в среднем 140 (105-160) дней после появления первых симптомов инфекции). Они описали наиболее частые симптомы, связав их с органами и системами: усталость (98%), мышечные боли (88%), одышка (87%) и головные боли (83%), часто - кардиореспираторные (92%) и желудочно-кишечные (73%) симптомы. По данным авторов выявлялись признаки легкого поражения сердца (32%), легких (33%), почек (12%), печени (10%), поджелудочной железы (17%) и селезенки (6%). Наблюдались единичные (66%) и полиорганные (25%) нарушения, которые были связаны с предшествующей госпитализацией в остром периоде COVID-19 (p<0,05).
Однако совершенно очевидно, что постковидный синдром носит системный характер: симптомы, связанные с какой-либо системой органов, практически всегда сосуществуют с симптомами нарушения функции другой (а чаще – нескольких) органной системы (например, проблемы сердца и кишечные проблемы, нарушения зрения). Цитируемые авторы указывали, что у 42% пациентов было 10 или более симптомов.
Не только команда МГНОТ отметила сразу, что постоквидное состояние проявляется стойкой утомляемостью и слабостью, миалгиями, вегетативной дисрегуляцией в виде синдрома постуральной ортостатической тахикардии и аномальной терморегуляции, кишечными расстройствами и кожными проявлениями (Davido, B., Seang, S., Tubiana, R. & de Truchis, P. Post-COVID-19 chronic symptoms: a post-infectious entity? Clin. Microbiol. Infec. 26, 1448–1449 (2020) ). Цитируемые авторы отмечали, что после короткого периода выздоровления, у больных появлялась клиника, похожая на рецидив болезни со стойкими симптомами: миалгия, сильная утомляемость, ощущение жара, одышка, стеснение в груди, тахикардия, головные боли, беспокойство. Это были преимущественно молодые женщины (соотношение полов 4:1) около 40 лет. Авторы пишут про «биологические аномалии» (отсутствие лимфоцитопении или повышение СРБ – свидетелей вирусного воспаления) и, в редких случаях, отсутствия следов инфекции на компьютерной томографии грудной клетки, что, по-видимому считалось авторами важным доказательством инфекции COVID-19.
Постковидный синдром, скорее всего, не является уникальным явлением и совпадает по своим клиническим проявлениям с миалгичесим энцефаломиелитом (синдром хронической усталости) (Brodin, P. Immune determinants of COVID-19 disease presentation and severity. Nat Med27, 28–33 (2021)), постинфекционнымисостояниями после вспышки чикунгуньи (Guillot, X., Ribera, A. & Gasque, P. Chikungunya-induced arthritis in Reunion Island: a long-term observational follow-up study showing frequently persistent joint symptoms, some cases of persistent chikungunya immunoglobulin M positivity, and no anticyclic citrullinated peptide seroconversion after 13 years. J. Infect. Dis. 222, 1740–1744 (2020), лихорадки Эбола (Clark, D. V. et al. Long-term sequelae after Ebola virus disease in Bundibugyo, Uganda: a retrospective cohort study. Lancet Infect. Dis. 15, 905–912 (2015). Скорее всего и другие известные постинфекционные осложнения могут иметь общую природу, например хронический боррелиоз (болезнь Лайма), в частности – нейроборрелиоз, который проявляется частыми головными болями, астеническим синдромом с эмоциональной лабильностью, гневливостью, злобностью, агрессивностью, головокружениями и шаткостью походки, забывчивостью, замедленностью темпа мышления, снижением внимания, расстройствами памяти, невозможностью выполнять повседневные обязанности, возникновением зависимости от близких, оскуднением словесного запаса, потерей интереса к традиционным увлечениям, сужением круга общения (Clin Microbiol Infect 2004 Jul;10(7):598-614. doi: 10.1111/j.1469-0691.2004.00895.x. Lymeborreliosis: from infection to autoimmunity S K Singh1, H J Girschick) В пост-Лайм-синдроме выделяют 6 групп симптомов: «Когнитивные и усталость», «Глазные нарушения и равновесие», «Признаки инфекции», «Проблемы, связанные с настроением», «Скелетно-мышечная боль» и «Неврологический» (Rebman AW, Yang T, Aucott JN. Symptom heterogeneity and patient subgroup classification among US patients with post-treatment Lyme disease: an observational study BMJ Open 2021;11:e040399). Похоже выглядят и последствия инфекции, вызванной вирусом Эпштейна Барр, причем, как и при других инфекциях, течение болезни имеет волнообразный характер
Миалгический энцефаломиелит (синдром хронической усталости) часто вызывается инфекцией и активацией иммунной системы, развивается спустя определенный и довольно большой временной промежуток после инфекции, что не позволяло долгое время уверенно описывать причинно-следственную связь (Hickie, I. et al. Post-infective and chronic fatigue syndromes precipitated by viral and non-viral pathogens: prospective cohort study. BMJ 333, 575 (2006) и проявляется как дисрегулируемая патология автономной нервной системы и нарушение иммунных процессов (Rodriguez, L. S. T. et al. Achieving symptom relief in patients with Myalgic encephalomyelitis by targeting the neuro-immune interface and inducing disease tolerance. Preprint at bioRxiv). Авторы связывают клинику миалгического энцефаломиелита с поражением стволовых структур головного мозга. Существуют и клинические рекомендациипо пост-Лайм-синдрому (Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America (IDSA), American Academy of Neurology (AAN), and American College of Rheumatology (ACR): 2020 Guidelines for the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Lyme Disease Paul M. LantosJeffrey RumbaughLinda K. BockenstedtYngve T. Falck‐Ytter First published: 29 November 2020 )
Следует отметить, что такие болезни, как пост-Лайм-синдром, синдром хронической усталости не всегда воспринимаются врачами однозначно и многие врачи считают, что таких болезней нет или они плод болезненного воображения больных и недобросовестных врачей (в литературе это феномен получил наименование «пост-Лаймовые войны»). Ситуация усугубляется отсутствием точных диагностических критериев этих заболеваний (состояний). Вместе с тем, напомним о существовании не только первичного сифилиса, но и вторичного и третичного: боррелии являются спирохетами и во многом похожи на бледную трепонему. Иначе говоря, постинфекционные состояния хорошо известны медицине на протяжении столетий и никогда ранее не вызывали столь большого числа споров.
ВОЗ 25.02.2021 признал существование постоковидных проблем и опубликовал заявление профессора M.McKee о длительном течении COVID-19

4.1 Эпидемиология

Эпидемиология постковидного синдрома пока изучена недостаточно. Одной из причин является отсутствие точного определения постковидного синдрома и критериев его диагностики, так же как четких критериев диагностики острого COVID-19. Очевидно, что проявления этого синдрома встречаются очень часто. Так в английском исследовании Post-covid syndrome in individuals admitted to hospital with COVID-19: retrospective cohort study BMJ 2021; 372, опубликованном в марте 2021 г. сообщается о том, что из 47 780 человек, выписанных из стационаров с диагнозом COVID-19 на протяжении 140 дней наблюдения почти треть лиц (14 060 человек), были повторно госпитализированы и более 10% (5 875 человек) умерли, что в 4 и 8 раз чаще, чем в тщательно подобранной контрольной группе. Частота респираторных заболеваний (770 на 1000 человеко-лет, P<0,001), диабета (127 на 1000 человеко-лет, P <0,001) и сердечно-сосудистых заболеваний (126 на 1000 человеко-лет P <0,001) также была значительно выше у пациентов с COVID-19. Уровень заболеваемости были выше для лиц в возрасте до 70 лет, чем для лиц в возрасте старше 70 лет именно по показателю респираторных инфекций. Авторы делают вывод, что у лиц, выписанных из больницы с COVID-19, наблюдалась повышенная частота полиорганной дисфункции по сравнению с ожидаемым риском в общей популяции, что требует комплексных подходов, а не изучения патологии конкретных органов или заболеваний.
Следует отметить, что в данной статье не изучалась клиническая картина постковидного синдрома, не принимались во внимание многоорганные постковидные проявления у не госпитализированных лиц, не фиксировались такие симптомы, как утомляемость, нарушение вкуса и запаха и беспокойство, о которых сообщается при постковидном синдроме.(Michelen M, Manoharan L, Elkheir N, et al Characterising long-term covid-19: a rapid livingsystematic review. medRxiv 2020)
Из 1775 ветеранов в США, госпитализированных с COVID-19, в течение 60 дней после выписки 20% были повторно госпитализированы, а 9% умерли. Небольшой размер выборки, возрастные ограничения препятствует экстраполяции результатов на широкие группы населения. Много работ посвящено патологии легких, миокарда, почек, печени, желудочно-кишечного тракта после перенесенной инфекции, но все они сделаны на малых выборках и их трудно трактовать с точки зрения эпидемиологии.
Нами в марте 2021 г в закрытой группе Fecebook «Нетипичный коронавирус» (ссылка) в которой состоит примерно 40 000 участников (проявления болезни см. Раздел 4.3.3 «Образ болезни») был проведен опрос с использованием автоматизированного опросника 231 человека. Длительность постковидного синдрома у опрашиваемых составила 1-2 месяца после перенесенной острой инфекции - 28 человек (12%), 3-4 месяца – 79 человек (34%), 5-6 месяцев – 91 человек (39,4%), 9-10 месяцев – 21 человек (9%) и 11-12 месяцев – 12 человек (5,1%). Важным ограничением является тот факт, что большая часть респондентов переболела острым COVID-19 в сентябре-декабре 2020 года и, следовательно, можно будет ожидать постепенного роста числа больных с постковидным синдромом с одновременным сдвигом всех временных показателей продолжительности проявлений болезни.
По данным официального сайта Великобритании примерно 1,1 миллиона человек сообщили о симптомах, сохраняющиеся более 4 недель после первого эпизода с подозрением на инфекцию COVID-19, которые ничем другим не объясняются (опрос проводился в феврале 2021 г на протяжении 4 недель). Симптомы постковида отрицательно сказывались на повседневной активности 674 000 человек, при этом 196 000 из этих людей сообщили, что их повседневная активность сильно ограничена. В этой группе 697 000 впервые заболели COVID-19 не менее чем за 12 недель до опроса, а 70 000 - минимум за год до этого. Причем 13,7% продолжали испытывать симптомы в течение как минимум 12 недель. (Prevalence of ongoing symptoms following coronavirus (COVID-19) infection in the UK: 1 April 2021)
Таким образом очевидно, что проблемы со здоровьем на протяжении многих месяцев испытывает значительное число людей, перенесших острый эпизод инфекции COVID-19.

4.2 Морфология постковидного синдрома

Представляется, что найти морфологические описания постковидного синдрома в настоящее время не представляется возможным. Связано это со многими причинами, не в последнюю очередь – с отсутствием планомерных вскрытий в большинстве стран мира. В связи с этим мы использовали данные о морфологии при остром COVID-19 из атласа (ссылка на атлас О.В.Заратьянца). Нас интересовали две основные структуры: картина головного мозга и картина кожи и ее придатков. В мягких мозговых оболочках обнаруживается деструктивно-продуктивный васкулит с нарушением проходимости сосудов, экстравазальным отложением фибрина (рис 4.2.1). В головном мозге обнаружены различной величины диффузные гипоксические изменения и очаговые изменения разной величины, вплоть до развития инфарктов мозга при тромбозах крупных сосудов, микроангиопатия, васкулиты, диапедезные и сливные кровоизлияния, иногда с развитием геморрагического инсульта и гематом (рис. 4.2.2). Лимфоидная периваскулярная и оболочечная инфильтрация при отсутствии картины сепсиса не позволяет исключить развитие менингита и энцефалита.

Была проведена посмертная МРТ-М высокого разрешения головного мозга 13 пациентов с Covid-19 (средний возраст 50 лет) и гистопатологическое исследование микрососудистых изменений в обонятельной ткани луковицы и стволе мозга у 10 пациентов с изменениями на МРТ-М. (N Engl J Med. 2020 Dec 30 : NEJMc2033369. doi: 10.1056/NEJMc2033369 Microvascular Injury in the Brains of Patients with Covid-19 Myoung-Hwa Lee,Daniel P. Perl, M.D.Govind Nair, Wenxue Li, Ph.D., Dragan Maric, Ph.D., Helen Murray, Ph.D., Stephen J. Dodd, Ph.D., and Alan P. Koretsky, Ph.D.) МРТ-М показала точечную гиперинтенсивность у 9 пациентов, которая представляла области микрососудистого повреждения и утечки фибриногена в окружающие ткани (фибриновое пропитывание), что подтверждено при гистопатологическом исследовании с использованием флуоресцентной визуализации (рис. 4.2.3 , панель 1A и 1B). Эти области показали истончение базальной пластинки эндотелиальных клеток, что было определено иммуноокрашиванием коллагена IV у 5 пациентов (панель 1B1 и 1B2). Точечная гипоинтенсивность на изображениях у 10 пациентов соответствовала нарушениям микроциркуляции (панель 1C) с экстравацией фибриногена (панель 1D) и относительно неповрежденной сосудистой сетью (панель 1E). Области линейной гипоинтенсивности интерпретировались как микрокровоизлияния (панель 1F). В исследованных образцах периваскулярное воспаление было минимальным, но не было окклюзии сосудов. Периваскулярно-активированная микроглия, инфильтраты макрофагов и гипертрофические астроциты наблюдались у 13 пациентов (панель 1G и 1H). В периваскулярных пространствах и в просветах, прилегающих к эндотелиальным клеткам, были CD3+ и CD8+ Т-клетки у 8 пациентов, которые, возможно, способствовали повреждению сосудов (панель 1I и 1J). Активированная микроглия была обнаружена рядом с нейронами у 5 пациентов, что свидетельствует о нейронофагии в обонятельной луковице, черной субстанции, дорсальном двигательном ядре блуждающего нерва и пре-Бетцингеровском комплексе в мозговом веществе, который участвует в генерации спонтанного ритма дыхания (панель 1K - 1N)

РНК вируса SARS-CoV-2 не был обнаружен авторами в ходе тщательного исследования с помощью ПЦР с несколькими наборами праймеров, секвенирования РНК нескольких областей мозга или гибридизации РНК in situ и иммуноокрашивании. Делается вывод, что с помощью МРТ-М, гистопатологической оценки и иммуногистохимического анализа соответствующих срезов выявлено мультифокальное микрососудистое повреждение в головном мозге и обонятельных луковицах без признаков вирусной инфекции.
Гистопатологический анализ мозговой ткани показал микроглиальные узелки и фагоцитоз нейронов (нейронофагию) в стволе головного мозга и реже в коре и лимбических структурах, связанные с лимфоцитарной инфильтрацией, и отсутствие корреляции между гистопатологическими данными и уровнями вирусной информационной РНК в том же мозге (Boldrini M, Canoll PD, Klein RS. How COVID-19 Affects the Brain. JAMA Psychiatry. Published online March 26, 2021. doi:10.1001/jamapsychiatry.2021.0500)
Уже в апреле 2020 г. было показано, что SARS-CoV-2 заражает хозяина с помощью рецептора ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2), который экспрессируется в нескольких органах, включая легкие, сердце, почки и кишечник. Рецепторы ACE2 также экспрессируются эндотелиальными клетками. Предполагается, что сосудистые нарушения при COVID-19 связаны с поражением вирусом в эндотелиальныз клеток. Интересно, что SARS-CoV-2 может напрямую инфицировать сконструированные органоиды кровеносных сосудов человека in vitro. (Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19 Zsuzsanna Varga Andreas J Flammer Peter SteigerMartina Haberecker Rea Andermatt Annelies S Zinkernagel et al. Published:April 20, 2020DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30937-5)

Электронная посмертная микроскопия ткани почек с вирусными включениями в перитубулярном пространстве и вирусные частицы в эндотелиальных клетках петель капилляров клубочков. (Рис 4.2.4, панели A и B). Агрегаты вирусных частиц (стрелка) с плотной круглой поверхностью и прозрачным центром. Звездочкой на панели B обозначено перитубулярное пространство, соответствующее капилляру, содержащему вирусные частицы. На вставке на панели B показана базальная мембрана клубочка с эндотелиальными клетками и вирусной частицей (стрелка; диаметр около 150 нм).
Образец прижизненной резекции тонкой кишки пациента (Рис 4.2.4, панель C), окрашенный гематоксилином и эозином. Стрелки указывают на инфильтраты мононуклеарных клеток в интиме вдоль просвета многих сосудов. На вставке панели C показано иммуногистохимическое окрашивание каспазы 3 в образцах тонкой кишки из серийных срезов ткани, описанных на панели D. Характер окрашивания соответствовал апоптозу эндотелиальных клеток и мононуклеарных клеток, наблюдаемых в срезах, окрашенных гематоксилин-эозином, что указывает на то, что апоптоз индуцируется в значительной части этих клеток.
Посмертный образец легкого, окрашенный гематоксилином и эозином (Рис 4.2.4, панель D), показал утолщенные легочные перегородки, включая большой артериальный сосуд с мононуклеарной и нейтрофильной инфильтрацией (стрелка на верхней вставке). На нижней вставке показано иммуногистохимическое окрашивание каспазы 3 на том же образце легкого; эти паттерны окрашивания соответствовали апоптозу эндотелиальных клеток и мононуклеарных клеток, наблюдаемых в срезах, окрашенных гематоксилином-эозином. COVID-19 у другой пациентки. Посмертная гистология выявила лимфоцитарный эндотелиит легких, сердца, почек и печени, а также некроз клеток печени. Гистология тонкой кишки показала эндотелиит (эндотелиалит) подслизистых сосудов Гистология резекции тонкой кишки показала выраженный эндотелиит подслизистых сосудов и наличие апоптозных телец (Рис 4.2.4, панель C). Повреждение эндотелия вирусом или иммуноопосредованная инфекция может привести к широко распространенной эндотелиальной дисфункции, связанной с апоптозом (рисунок D).
Сосудистый эндотелий является активным паракринным, эндокринным и аутокринным органом, который необходим для регуляции сосудистого тонуса и поддержания сосудистого гомеостаза.5 Эндотелиальная дисфункция является основной детерминантой дисфункции микрососудов, сдвигая сосудистое равновесие в сторону большей вазоконстрикции с последующим нарушением функции органа. ишемия, воспаление с отеком тканей и прокоагулянтное состояние.
Результаты работы показывают наличие вирусных элементов в эндотелиальных клетках и скопление воспалительных клеток с гибелью эндотелиальных и воспалительных клеток, что свидетельствуют о влиянии инфекции SARS-CoV-2 на развитие эндотелиита в нескольких органах как прямое следствие вирусного поражения и воспалительной реакции хозяина. Кроме того, индукция апоптоза и пироптоза может играть важную роль в повреждении эндотелиальных клеток у пациентов с COVID-19. COVID-19-эндотелиит объясяеть системное нарушение микроциркуляторной функции в различных сосудистых руслах и их клинические последствия у пациентов с COVID-19. Эта гипотеза дает обоснование для лечения, направленного на стабилизацию эндотелия.
Интересно замечание авторов, что в одном случае были обнаружены гистологические доказательства инфаркта миокарда, но не были обнаружены признаки лимфоцитарного миокардита, что еще раз подчеркивает значение и роль сосудистых изменений, в частности – распространенного тромбоза на фоне эндотелиопатии.
Важным и интересным исследованием является работа (SARS-CoV-2 Spike Protein Impairs Endothelial Function viaDownregulation of ACE 2 Yuyang LeiJiao ZhangCara R. SchiavonMing HeLili ChenHui ShenYichi ZhangQian YinYoshitake ChoLeonardoAndrade, Gerald S. ShadelMark HepokoskiTing LeiHongliang WangJin ZhangJason X.-J. YuanAtul MalhotraUri ManorShengpeng WangZu-YiYuanJohn Y-J. Shyy 2021https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.121.318902Circulation Research. 2021;128:1323–1326) , в которой показано, что спайк-белок коронавируса обладает самостоятельным повреждающим воздействием на эндотелий: в эксперименте обнаружено, что лишенный генетического материала «вирус» обладал антиэндотелиальной активностью.
Изменения кожи отличались чрезвычайным полиморфизмом от геморрагического синдрома до различных высыпаний, гистологически выявлялась микроангиопатия в виде деструктивно-продуктивного тромбоваскулита (атлас О.В.Заратьянца).
Таким образом, основным морфологическим элементом повреждения является в острой фазе заболевания COVID-19 генерализованный тромбоваскулит, который на первых порах может быть обусловлен прямым повреждающим действием вируса на эндотелиальные клетки. Данных за повреждение вирусом собственно нервных тканей в настоящее время не обнаружено, за исключением возможного поражения обонятельных луковиц в острую фазу заболевания. Можно предположить, что в развитии повреждения мозговых тканей играют роль аутоиммунные (иммунокомплексные) процессы, вызывающие нарушения в клетках глии. Данных по морфологии нервной ткани при постковидном синдроме нет, но логично экстраполировать результаты исследований в острой фазе болезни на ее последующее течение в части дальнейшего прогрессирования тромбоваскулита с поражением различных отделов нервной системы.
Ранее (Рекомендации МГНОТ) отмечалось что авторы атласа О.В.Заратьянца писали, что морфологически при этой инфекции определяется микроангиопатия в виде деструктивно-продуктивного тромбоваскулита и гиперкоагуляционного синдрома. Персистирующий воспалительный статус у пациентов с тяжелой и критической степенью тяжести COVID-19 действует как триггер для активации каскада свертывания крови. Такое явление у пациентов с тяжелыми и критическими состояниями редко, по данным авторов, встречалось при других коронавирусных инфекциях или гриппе типа А.
При аутопсии умерших от COVID-19 основные патологические изменения выявляют в легких, но нередко отмечают одновременное поражение других органов, которые по своей тяжести могут превалировать над легочной патологией. Выявляется, также, сепсис и септический (инфекционно-токсический) шок при присоединении бактериальной инфекции. Следует подчеркнуть, что шок, клинически сходный с септическим, наблюдался и без бактериальной коинфекции.
Авторы атласа расценивали ДВС-синдром как морфологическую картину распространенного геморрагического синдрома с фибриновыми тромбами в микроциркуляции (231 случай – 11,5%), выделяя тромботические изменения в отдельную группу: ТЭЛА и тромбоз легочных артерий (крупных ветвей и ствола) в 79 случаев (4%), тромбозы коронарных артерий сердца, головного мозга и др. – без нестабильных атеросклеротических бляшек у 18 (0,9%); тромбозы правых отделов сердца у 12 (0,6%), тромбозы артерий мозга 11 (0,6%), тромбоз кишечных артерий 5 (0,25%), прочие тромбозы артерий 26 (13%).
Представляется, что несколько «зауженное» авторами определение ДВС-синдрома не совсем точно отражает имеющуюся картину заболевания, так как морфологическое исследование доступно лишь для умерших больных. Клинически наблюдается стереотипность реакции системы гемостаза на инфекцию, которая может иметь разнообразные проявления, различные варианты течения, но в основе которой лежит микротромбообразование. Обращает на себя внимание, что при изучении конкретных препаратов, представленных в атласе, видно почти повсеместное сочетание тромбозов (фибриновые тромбы, смешанные тромбы, сладж эритроцитов в сосудах различных органов (в терминологии авторов)) и геморрагий в виде образования кровоизлияний в тканях и диапидеза эритроцитов.
Рекомендация: следует провести морфологические исследования нервной ткани у погибших с наличием у них постковидного синдрома

4.3 Клинические особенности острого COVID-19 и постковидного синдрома

Единого понимания клинической картины постковидного синдрома нет. На сайте (Long-term effects of coronavirus (long COVID) ) приводится следующий перечень симптомов болезни:

• крайняя усталость (утомляемость)
• сбивчивое дыхание
• боль в груди или стеснение в груди
• проблемы с памятью и концентрацией («мозговой туман»)
• проблемы со сном (бессонница)
• тахикардия
• головокружение
• ощущения покалывания в коже
• боль в суставах
• депрессия и тревога
• шум в ушах, боли в ушах
• плохое самочувствие, диарея, боли в животе, потеря аппетита
• высокая температура, кашель, головные боли, боль в горле, изменение обоняния или вкуса
• высыпания на коже

Более подробно симптомы постковидного синдрома разбираются в разделе 4.3.3 «Образ болезни». Следует отметить, что в литературе либо описываются симптомы без всякой попытки их классифицировать, либо – в привязке к отдельным органам и системам.
Был проведен систематический обзор 28 исследований, 16 из них были когортными, 10 - поперечными и 2 - крупные серии случаев. В анализ были включены 9 442 взрослых с COVID-19. Отмечен широкий спектр системных, сердечно-легочных, желудочно-кишечных, неврологических и психосоциальных симптомов, из которых наиболее распространенными были одышка, утомляемость, нарушение обоняния и вкуса, а также беспокойство. Стойкие симптомы были описаны как среди ранее госпитализированных, так и не госпитализированных групп населения. Качество доказательств было низким, с высоким риском систематической ошибки и неоднородности распространенности. Включенные исследования продемонстрировали ограниченную внешнюю валидность, отсутствие контрольных субъектов и противоречивые методы сбора данных. На амбулаторном этапе было проведено мало исследований, ни одного исследования, ориентированного исключительно на детей, и ни одного исследования не проводилось в странах с низким и средним уровнем дохода. (Characterising long-term covid-19: a rapid living systematic reviewdoi: https://doi.org/10.1101/2020.12.08.20246025 ). К психологическим симптомам отнесены тревога (в 25% работ), депрессия, нарушения сна, и посттравматическое стрессовое расстройство. Часто сообщалось о скелетно-мышечных симптомах, миалгиях. Обсуждались симптомы со стороны верхних дыхательных путей, (боль в горле, заложенность носа), симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (наиболее часто – тошнота). Менее часто встречались головокружение, недержание мочи, кожное высыпания и выпадение волос. В 3 исследованиях сообщалось о нарушении памяти и в 2 - о нарушении концентрации внимания. Мучительные симптомы снижали качество жизни и приводили к повышенной зависимости в повседневной жизни.
В одной из ранних работ по затяжному течению COVID-19 сообщалось об анализе 32 краткосрочных и долгосрочных симптомов, о которых сообщают сами пациенты, в общей когорте взрослого населения, состоящей из 357 случаев COVID-19 с положительным ПЦР, 5497 SARS-CoV-2-отрицательных контролей и 19 095 человек, не прошедших тестирование. Большинство случаев COVID-19 ПЦР+ были легкими, и только 9 из них были госпитализированы. Результаты показали, что в 36,1% случаев COVID-19 ПЦР+ симптомы продолжались более 30 дней, а у 14,8% - сохраняется хотя бы один симптом и через 90 дней. Для случаев COVID-19 ПЦР+, которые изначально были более тяжелыми эти цифры 44,9% через 30 дней и 20,8% через 90 дней соответственно. Но даже для очень легких и изначально бессимптомных случаев у 21,3% осложнения сохраняются в течение 30 дней или дольше. Напротив, только 8,4% участников из общей непроверенной тестами популяции демонстрируют новые симптомы, длящиеся более 30 дней, из-за какого-либо заболевания в течение того же периода исследования. Долгосрочные симптомы, наиболее характерные для людей с COVID-19 у которых имелись аносмия, агевзия, трудности с концентрацией внимания, одышка, потерю памяти, спутанность сознания, боль в груди и боль при глубоком вдохе (отметим, что все эти признаки укладываются в картину поражения мозговых структур – см. раздел 4.3.2 Патогенетическая базовая гипотеза постковидного синдрома). Дополнительно у людей с одышкой, значительно выше вероятность развития долгосрочных симптомов. (Long-term COVID-19 symptoms in a large unselected populationElizabeth T. Cirulli, Kelly M. Schiabor Barrett, Stephen Riffle, Alexandre Bolze, Iva Neveux, Shaun Dabe, Joseph J. Grzymski, James T. Lu, Nicole L. Washington doi: https://doi.org/10.1101/2020.10.07.20208702)
В работе (Al-Aly, Z., Xie, Y. & Bowe, B. High-dimensional characterization of post-acute sequalae of COVID-19. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03553-9) на основе национальны баз данных здравоохранения Министерства по делам ветеранов США, систематизированы последствия 6-месячных инцидентов в течение 30-дней после острого эпизода COVID-19, включая диагнозы, прием лекарств и лабораторные отклонения: демонстрируют более высокий риск смерти и использования ресурсов здравоохранения. Наш многомерный подход выявляет эпизодические последствия в дыхательной системе и некоторых других, включая нервную систему и нейрокогнитивные расстройства, расстройства психического здоровья, метаболические расстройства, сердечно-сосудистые расстройства, желудочно-кишечные расстройства, недомогание, усталость, скелетно-мышечную боль и анемию. Демонстрируется увеличение случаев использования некоторых лекарственных средств, включая обезболивающие (опиоиды и неопиоиды), антидепрессанты, анксиолитики, гипотензивные средства и пероральные гипогликемические средства, а также доказательства лабораторных отклонений во многих системах органов. Анализ показывает градиент риска, который увеличивается по мере тяжести острой инфекции COVID-19 (не госпитализирован, госпитализирован, госпитализирован в реанимацию). Результаты показывают, что помимо острого заболевания, выжившие с COVID-19 испытывают значительное бремя потери здоровья, включая легочные и внелегочные системы органов.
В работе подробно описываются синдромы, встречающиеся у перенесших острый эпизод инфекции приведена их частота. Обращает на себя внимание, что частота развития сердечной недостаточности составляет 3,94 на 1000, тогда как артериальная гипертония имелась у 15,18, а нарушения ритма сердца 8,43 на 1000 человек. Различные симптомы нарушения легочной системы составили 28,51 на 1000 человек, при этом обострение ХОБЛ наблюдалось всего у 4,44, бронхиальная астма – у 2,82, дыхательная недостаточность – у 3,37. Частыми были признаки нарушения функционирования ЦНС – у 14,32 на 1000 человек, сон был нарушен у 14,53 на 1000 человек. Это исследование, при всей его объемности и информативности, не является строго популяционным, так как оценивало нарушения только у ограниченной группы людей – ветеранов – и только у лиц с зарегистрированной острой инфекцией, что, естественно создавало увеличенную «прослойку» тяжело болевших. Кроме того, исследование касалось промежутка времени в 30 дней после острой инфекции, что ограничивает экстраполяцию этих данных на постковидный синдром в целом.
Факторы, способствующие обострению постковидного синдрома известны из эмпирических наблюдений авторов настоящих рекомендаций. К ним следует отнести инсоляцию, чрезмерную физическую активность, перегревание (баня), переохлаждение, интеркуррентные инфекции, в меньшей степени – стрессы и другие психические перегрузки. Такой набор триггерных механизмов свидетельствует о возможностях активации неспецифических иммунных механизмов в патогенезе обсуждаемого заболевания. Именно такой механизм представляется гипотетическим объяснением иммуноглобулинового виража с появлением IgM у больных, давно перенесших острый эпизод инфекции COVID-19.

4.3.1 Образ болезни

Клинические проявления и лабораторные характеристики постковидного синдрома варьируют в широких пределах. Патогномоничных симптомов – признаков, позволяющих однозначно поставить диагноз – у этой болезни нет. ПЦР даже в остром периоде болезни имеет допущения как по частоте положительных тестов (не все позитивные тесты являются основание для диагноза), так и по негативным тестам – лишь у части больных с инфекцией COVID-19, возможно у 30-40%, имеется позитивные результаты ПЦР. Более специфичны Ig, однако частота выявления повышенных их значений различна в различные периоды болезни: от 30% в первые недели болезни до 90% к 3-4 неделе с последующим быстрым снижением частоты выявляемости повышенных значений (ссылка на Кохрейн). Однако изучение большого числа случаев, сопоставление повторяющихся симптомов позволяет сформировать картину признаков заболевания – образ болезни. Для этого можно и нужно использовать формализованные системы автоматического учета жалоб и анамнеза пациентов. МГНОТ разработало 2 опросника на основе платформы MeDiCase для получения данных о симптомах заболевания как в остром периоде болезни, так и на стадии постковидного синдрома: опросы в общей сложности с мая-июня 2020 г. прошло более 20 тысяч человек. Учитывая неразрывную связь острого COVID-19 и постковидного синдрома, приводим результаты формирования образа болезни для обоих стадий процесса.
Образ болезни острого COVID-19: на первом этапе на основе литературных данных и знаний врачей были выделены вопросы для диагностики (симптомы), которые были внесены в систему. Опрос респондентов проводился в открытом доступе в сети интернет, участником опроса мог стать любой желающий. (www.medicase.pro/covid19) На момент анализа результатов опроса (август 2020 г.), системой воспользовались 4 900 человек. Из общей совокупности для анализа было отобрано 2 695 сессий, в которых были полностью заполнены все необходимые поля и отмечено, что респонденты правильно отвечали на вопросы. Система выдавала более 1 диагностической гипотезы у человека.
Симптомы заболевания выявлены у 1 268 человек (47,05%), соответственно у них система заподозрила COVID-19 легкой и средней степени тяжести. Возможное заражение (иначе говоря – был контакт с заболевшим, но не было достаточного числа симптомов, чтобы диагностировать болезнь – «малосимптомное течение») было определено у 1 323 человек (49,09%). У 72,2% респондентов были контакты с больными. Позитивные результаты лабораторных исследований на COVID-19 (ПЦР) и исследования Ig были получены у 411 человек (15,25%).
Были сформированы 3 группы: 1 (n=1870) – установлена диагностическая гипотеза заболевания или возможного заражения («малосимптомное течение»), 2 (n=120) – имеется лабораторно подтвержденный диагноз COVID-19 (ПЦР или антитела) и 3 (n=291) – респонденты с отрицательными результатами лабораторных тестов.Подробный анализ представлен в (Эффективность системы искусственного интеллекта MeDiCase при диагностике инфекции COVID-19 в амбулаторных условиях Проблемы стандартизации в здравоохранении, 2020. 11-12 DOI: https://doi.org/10.26347/1607-2502202011-12027-036 27-36 Воробьев А.П., Воробьев П.А., Муканин Д.А., Краснова Л.С.).
По результатам опроса слабость встречалась в группе 2 в 90,79% случаев, а в группа 3 - в 76,76% случаев, головная боль в группе 2 у 60,53% и у 64,47% в группе 3. Лихорадка была у 64,47% в группе 2 и у 47,03% в группе 3, при этом длительную лихорадку отметили 73,48% респондентов в группе 2 и 55,18% в группе 3. Чувствительность лихорадки к парацетамолу была довольно близка в группе 2 - 63,27% лихорадящих и в группе 3 - 66,66%. «Першение в горле» отмечено у 60,53% респондентов 2-й группы и у 48,65% - 3-й. Кашель отмечен у 44,74% в группе 2 и 35,14% в группе 3, из них более чем у 2/3 респондентов он был сухим, и надсадным - у 70,59% респондентов в группе 2 и 24,62% в группе 3. Ощущение сдавления в грудной клетке было у 65,79% и 48,11% соответственно в группах 2 и 3. Одышку отметили 48,68% в группе 2 и 35,68% - в группе 3, миалгии 64,47% больных из группы 2 и 49,19% - из группы 3. Депрессивное состояние было у 55,26% и 45,95%, наличие суицидальных мыслей - у 42,11% и 30,27% в группах 2 и 3 соответственно. Аносмия с агевзией была у 50% в группе 2 и у 21,62% в группе 3, насморк - у 36,84% и 29,73% соответственно. Необычно яркие сновидения были у в группе 2 у 42,11% и у 20% в группе 3. Боли в животе и диарея встречались у 56,58% в группе 2 и 30,27% в группе 3. Таким образом в группе 2, больные из которой имели безусловную (лабораторно подтвержденную) инфекцию COVID-19, существенно чаще встречались такие симптомы, как слабость, длительная лихорадка, сухой и надсадный кашель, ощущение сдавленности грудной клетки, аносмия и авгезия, яркие сновидения, боли в животе и диарея.
В работе отмечено, что чувствительность методики выявления инфекции COVID19 с применением системы MeDiCase равна 89,5%: система выявляла COVID-19 у 89,5% лиц, имевших позитивный лабораторный ответ на возбудителя.
Образ болезни постковидного синдрома:
Для выявления симптомов у больных были сформулированы вопросы по имеющимся симптомам для автоматизированного древовидного опросника. Формулировки вопросов традиционно для системы MeDiCase [9] были построены таким образом, что ответы на них могли быть только «да» или «нет» Дополнительно в систему были внесены вопросы для выявления депрессивных состояний (на это жаловались многие больные) и решающие правила по выявлению некоторых острых состояний (например – причины кардиалгий или головокружений) из предыдущих версий программы MeDiCase, уже прошедшие валидацию ранее. Некоторые вопросы имели шкалу для оценки путем выбора из предложенного меню (например, при наличии слабости, задавался вопрос о ее выраженности – очень сильная, средней степени и незначительная).
По результатам анализа литературных данных и опроса больных экспертным путем были созданы решающие правила для оценки факта заболевания, ориентировочной степени тяжести и вероятности. Экспертами выступали члены МГНОТ, имеющие опыт работы с данной патологией и другими респираторными инфекциями – 2 профессора, доктора медицинских наук, 2 кандидата медицинских наук.
Опросник рассылался членам групп «Нетипичный коронавирус» в Facebook адресно, по имеющимся у администраторов группы почтовым адресам в октябре-ноябре 2020 г. В анализ было включено ответы 1400 респондентов.
У 51,4% опрошенных был ранее лабораторно подтвержден COVID-19 (ПЦР или наличие антител), 24,6% имели отрицательный результат лабораторного анализа, еще 24% не сдавали лабораторных анализов для подтверждения инфекции.
Самым частым симптомом была слабость - у 80% респондентов, при этом 58,6% - не могли выполнять обычную для себя физическую нагрузку.
Периодическое повышение температуры тела было у 50,8%, 47,1% имели познабливания или ознобы, у 44,9% отмечались ночные поты или потливость днем.
У 50,8% была бессоница, сонливость, нарушение смены дня и ночи, 18,4% отмечают появление необычных и ярких снов, одновременно у 45,2% имелись признаки депрессии, у 43,6% отмечают головные боли.
У 47,1% респондентов было чувство заложенности в груди и нехватки воздуха, у 43% имелись боли в области сердца не стенокардитического характера, у 41,5% были приступы тахикардии, у 30,4% имело место повышение АД, а у 14,9% - понижение АД.
Чуть больше трети (35,1%) жаловались на выпадение волос, 32,9% - на наличие мурашек, жжение кожи, у 19,6% были высыпания на коже, у 18,2% узлы на венах, болезненность вен.
У 28,1% было нарушение зрения, 13,6% - нарушение слуха, 17,9% - нарушения походки.
У 25,4% - респондентов была диарея.
Другие симптомы встречались реже: панические атаки, судороги, полиневропатия, ощущение вибрации в голове и в груди (некоторые образно называли это ощущением трансформатора), сложности с концентрированием внимания, рассеянность, забывчивость, появление «тумана в голове», гинекомастия, нарушения менструального цикла, либидо и других половых функций, головокружение, шум и звон в ушах, синячковость, кровотечения носовые, эмоциональная лабильность, патофагия и патоосмия (отсутсвтуют или преследуют запахи, отвращение к мясу, шоколаду, алкоголю), зубная боль, проблемы с зубами (кистозные изменения в костях челюсти)), аллергические реакции, отеки, лимфостаз, лимфоаденопатия.
С учетом результатов предварительного опроса и результатов ведения больных с постковидным синдромом на базе MeDiCase был сформирован новый, уточненный опросник. Участникам группы было предложено пройти через него для дополнительной валидации опросника. По анализу IP адресов было установлено, что в повторном опросе не принимали участия лица, участвавшие в опросе на первом этапе. Всего в повторном опросе в феврале-марте 2021 г. приняло участие 327 респондентов, 194 анкеты были статистически обработаны. Выбраковка была связана с отрицательным ответом на вопрос «вы отвечали правдиво?» Общая характеристика респондентов: мужчин 21,1%, женщин 78,9%; в возрасте до 18 лет 3,6%, 18-55 лет - 82%, более 55 лет – 14,4%. Давность заболевания составила 1-3 месяца у 44,3%, 3-5 – у 29,4%, более 5 месяцев у 26,3% респондентов. Острый ковид подтвержадался врачом в 62,9%случаев. Сдавали анализы на ковид 82%, из них диагноз подтвержден иммунологически у 87,4%.
По частоте симптомы располагались следующим образом:

• Слабость утомляемость 84,5%
• Боли в мышцах, костях и суставах 63,9%
• Невозможность выполнения обычных нагрузок 60,3%
• Бессоница, сонливость днем 77,3%

Из них:
· Плохо засыпает 71,3%
· Поверхностный сон 70%
· Часто просыпается 78%
· Имеется сонливость днем 72%
· Просыпается невыспавишийся, разбитым 80%

• Заложенность в груди, проблемы с дыханием 36,6%
• Познабливания 51,5%
• Головные боли появились 43,8%

Из них:
· Постоянные 24,7%
· Приступообразные 71,8%

• Нарушение регуляции АД 55,2%

Из них:
· Повышение АД 76,6%
· Понижение АД 37,4%

• Нарушение зрения 40,7%

Из них:
· Нарушение фокусировки 84,8%
· Снижение остроты зрения 83,5%
· Мелькание перед глазами 44,3%

• Жидкий стул 22,7%
• Высыпания на коже 25,3%
• Из них подобные высыпания бывали ранее у 28,6%
• Стали сниться необычные яркие сны 37,6%
• Узлы на венах, болезненность вен, изменный венозный рисунок 22,7%

Из них
· Венозная сеточка на ногах 75%
· Болезненность, жжение по ходу вен 50%
· Узлы или выбухания на венах (аневризмы) 50%

• Нарушение походки 24,2%
• Шум в ушах, нарушение слуха 40,7%
• Боль в области сердца 43,3%

Из них
· Боль за грудиной в середине груди 69%
Из них
· Нестерпимая боль 10,3%
· Пронзает спереди назад 25,9%
· Сопровождается холодным потом, слабостью, перебоями, одышкой 62,1%
· Были подобные боли 29,3%
· Боли возникли ночью 19%
· Боль кратковременная, несколько минут 72,4%
· Боль слева от грудины 8,3%
Из них
· Боль усиливается при надавливании на болезненное место 14,3%
· Боли появляются при движении или поворотах 42,9%
· Боль разлитая 22,6%
Из них
· Боли постоянные -10,5%
· Сопровождается слабостью, перебоями, потливостью 21,1%
· Проходят после приема валидола, корвалола 15,8%

• Болит кожа 22,4%
• Потливость ночью или днем 46,9%
• Выпадение волос 41,2%
• Жжение, стягивание кожи 35,1%
• Нарушение потенции, либидо 7,2%
• Похудение 40,7%

Из них
· До 5 кг 58,2%
· 5-10 кг 34,2%
· Более, чем на 10 кг 7,6%

• · Головокружения 52,6%

Из них
· внезапное головокружение 67,6%
· появилась нарушения походки 58,8%

• Нарушение аппетита 28,4%
• Учащенное мочеиспускание 24,2%
• Увеличение и болезненность лимфоузлов 18,6%

Из них
· Лимфоузлы в подчелюстной области на шее 77,8
· В подмышечной области 30,6%
· В паховой области 19,4%

• · Сердцебиния, нарушения ритма 63,4%

Из них
· Подргаивают руки 42,3%

• Употребление большого количесвта кофе или чая 13%
• Ощущение неровного ритма сердца 62,6%

Из них
· Прием мочегонных препаратов 7,3%
· Ставили диагноз заболевания щитовидной железы 23,6%
· Приступообразный характер 73,2%

• · Депрессия легкая 68,6%
• · Тревога 68,6%
• · Ощущение своей вины перед другими 50,5%
• · Размышление о прошлых ошибках 51,5%
• · Суицидальные мысли 35,5%
• · Мурашки на коже 37,1%
• · Нарушение регуляции температуры тела 47,9%

Из них
· повышение 55,9%
· понижение 47,3%

• · Нарушение менструального цикла 27,7% (от женщин)

Наиболее частыми характерными симптомами вирусных инфекций всегда является кожная сыпь (экзантема). Формирование экзантемы предположительно связано с воспалительной реакцией тканей. Основные механизмы развития воспаления: расширение капилляров; стаз крови; повышение сосудистой проницаемости с развитием геморрагий и отека; некроз эпидермиса и дермы; дистрофические изменения клеток; формирование воспаления (Ющук Н. Д. Инфекционные болезни: синдромальная диагностика / под ред. Н. Д. Ющука, Е. А. Климовой - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 176 с. - ISBN 978-5-9704-4045-2. - Текст: электронный // URL : https://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970440452.html).
Кожные проявления COVID-19 возможно разделить на 2 группы в зависимости от патофизиологического механизма (Lesort C, Kanitakis J, Villani A et al. COVID‐19 and outbreak of chilblains: are they related? J Eur Acad Dermatol Venereol 2020; 34: e757–e758 DOI: 10.1111/jdv.16779):
- в виде кожной сыпи из-за иммунного ответа на вирусные нуклеотиды.
- вторичные по отношению к системным последствиям, вызванным вирусом (васкулит и тромботические васкулопатии).
Поражения кожи и ее придатков при COVID-19 разнообразны (Кожные сыпи при коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной SARS-CoV-2. Методические рекомендации N 9. ГБУЗ МНПЦДК ДЗМ, Москва 2021). Они могут появиться за несколько дней до развития инфекции, длительность изменений на коже варьирует от 1 до 14 дней. (Cutaneous manifestations associated with anosmia, ageusia and enteritis in SARS-CoV-2 infection - a possible pattern? Observational study and review of the literature.Birlutiu V, Feiereisz AI, Oprinca G, Dobritoiu S, Rotaru M, Birlutiu RM, Iancu GM.Int J Infect Dis. 2021 Apr 19:S1201-9712(21)00370-2. doi: 10.1016/j.ijid.2021.04.058., Cutaneous Manifestations in Confirmed COVID-19 Patients: A Systematic Review. Conforti C, Dianzani C, Agozzino M, Giuffrida R, Marangi GF, Meo ND, Morariu SH, Persichetti P, Segreto F, Zalaudek I, Neagu N.Biology (Basel). 2020 Dec 5;9(12):449. doi: 10.3390/biology9120449.) Аналогичные высыпания отмечаются при постковидном синдроме и длительно протекающем ковиде. У некоторых пациентов кожные проявления коронавирусной инфекции могут быть единственным проявлением вирусной инфекции. (Skin Manifestations Associated with COVID-19: Current Knowledge and Future Perspectives. Genovese G, Moltrasio C, Berti E, Marzano AV.Dermatology. 2021;237(1):1-12. doi: 10.1159/000512932.)
Выделят 6 основных клинических образов (паттернов/групп) собственно кожных проявлений и 2 – поражения придатков кожи (SARS-CoV-2, COVID-19, skin and immunology - What do we know so far? Novak N, Peng W, Naegeli MC, Galvan C, Kolm-Djamei I, Brüggen C, Cabanillas B, Schmid-Grendelmeier P, Catala A.Allergy. 2021 Mar;76(3):698-713. doi: 10.1111/all.14498.).
Группа 1. Крапивница. В некоторых случаях она может быть даже предвестником начала COVID-19. Также возможно классическое ее развитие вследствие лекарственной непереносимости. Проявляется в виде пятен розового цвета с неровными краями, локализуется преимущественно на конечностях, груди, животе, спине. Может сопровождаться отеком Квинке. Пятна до 15 мм называются розеолы, больше 20 мм – эритема. Обычно это не 1 элемент, а слияние нескольких. Больные могут ощущать сильный зуд или жжение ладоней и подошв, болезненные ощущения при прикосновении и др.

Интересны наблюдения преходящей краткосрочной (на несколько часов) рецидивирующей крапивницы. Ее появление часто заставляет отменять проводимое лечение, так как первой мыслью врача является: это аллергическая реакция на медикаменты. Однако исчезновение крапивницы на фоне продолжающейся терапии заставляет отказаться от мысли о связи кожного проявления и лекарств.

Группа 2. Токсидермия. Токсико-аллергический дерматит чаще всего развивается вследствие индивидуальной непереносимости определенных лекарственных препаратов (антибактериальные, комбинированные противовирусные препараты, противомалярийные средства и др.) на фоне комбинированного лечения основного заболевания (вирусной инфекции). Проявляется в виде пурпурозной (синюшно-розовой) сыпи на туловище, лице, конечностях, сопровождается зудом. В крупных кожных складках нередко сливается в обширные очаги и имеет кольцевидные очертания, напоминает многоформную экссудативную эритему. Протекает остро. Чаще всего является следствием индивидуальной непереносимости определенных лекарственных препаратов

Группа 3. Кореподобные сыпи. При COVID-19 сыпь может напоминать высыпания при кори. Проявляется отечными папулами и бляшками кольцевидной формы, распространенными петехиальными и макулопапулезными высыпаниями на фоне эритемы. Пятнисто-папулезные высыпания иногда сопровождаются болезненностью, но зуд отсутствует, что характерно для вирусных экзантем. Локализуются высыпания чаще на шее, груди, верхних конечностях, животе. Первые высыпания появляются за ушами, на лице; через несколько дней распространяется на тело и далее на конечности, сливаясь между собой, возможно их мелко-пластинчатое шелушение.

Группа 4. Ангииты (воспаление стенок сосудов, васкулиты кожи). В настоящее время насчитывается около 50 нозологических форм, относящихся к ангиитам. Клинически характеризуется волдырями, телеангиэктазиями (сосудистые звездочки), петехиями (точечные кровоизлияния), экхимозами (мелкие кровоизлияния), воспалительными узелками и бляшками, ветвистым и сетчатым ливедо, вследствие коронавирусной инфекции, на фоне которой происходит поражение стенок мелких сосудов дермы циркулирующими в крови иммунными комплексами. При COVID-19 дерматоз может отмечаться в виде акродерматита (акрального ангиита) кожи стоп (псевдообморожение), проявляющееся в виде пятен розового цвета на лодыжках, стопах и пальцах ног , которое получило название «ковидные пальцы».

Группа 5. Папуло-сквамозные сыпи и розовый лишай Жибера. Представляют собой инфекционно-аллергические поражения кожи, ассоциированные с COVID-19 инфекцией. К подобным кожным проявлениям относятся розовый лишай Жибера и папуло-сквамозные сыпи на туловище, конечностях. Воспалительные заболевания кожи характеризуются красными или розовыми папулами и бляшками, покрытыми чешуйками. Клинической особенностью розового лишая при коронавирусной инфекции является отсутствие «материнской бляшки» с чешуйчатым воротничком (первично возникающая бляшка при классическом течении заболевания). Данную нетипичную форму розового лишая можно отнести к вирусным дерматозам. К папуло-сквамозным дерматозам относится: псориаз, себорейный дерматит, парапсориаз, плоский и нитевидный лишай, розовый лишай. Нужно заметить, что при данной инфекции обострения, например, псориаза – достаточно частой болезни, чтобы обратить на этот факт внимание – не происходит.

Группа 6. Папуло-везикулезные высыпания. Отмечаются проявлениями папул без эрозий или папул с эрозиями единичными или множественными везикулами с серозным или кровянисто-серозным наполнением. Папулы куполообразной, приплюснутой или овальной формы (миллиарные размером до 2 мм, лентикулярные – до 5 мм, сливаясь могут достигать 20 мм и напоминают монеты – нумулярные). При коронавирусной инфекции проявления больше похожи на потницу, которая возникает на фоне высокой температуры с многодневным повышенным потоотделением у пациентов.). Чаще всего характеризуется острыми клиническими симптомами, покрывают всё тело, схоже с сыпью при ветрянке.

Группа 7 Сочетанные кожные проявления У ряда больных отмечаются поражения кожи, которые можно отнести сразу к нескольким вариантам (группам), описанным ранее.

Необходимо выделить отдельную группу пациентов с ишемическими артифициальными поражениями, длительно находящиеся на ИВЛ или в прон-позиции, локализация высыпаний – нехарактерная, на лице. Отмечается нарушение трофики тканей лица и возможно развитие пролежней.
Проблемой являются нарушения со стороны придатков кожи – ногтей и волос. Для ногтей характерно появление линий Бо – поперечной исчерченности в виде неровностей, пересекающих ноготь от края до края. Эти изменения связывают с гипоксическими изменениями зон роста ногтей, они характерны как для тяжелых состояний (например, больные после искусственной вентиляции легких), так и клинически не столь выраженными, например, при дефиците железа. Возможно, появление линий Бо у больных с COVID-19 на всех стадиях болезни связано с воспалительными поражениями зон роста ногтей – васкулитами.
Алопеция - синдрома выпадения волос наблюдается у многих больных с COVID-19 в период развития постковидного синдрома. Этот процесс связан с нарушениями микроциркуляции в коже и нарушением трофики волосяных фоликулов (ангииты кожи). Требуется время для более точного изучения патогенеза постковидной алопеции, но, очевидно, что здесь могут быть задействованы все известные механизмы этого процесса: гормональные изменения, воспаление (васкулиты и ангииты), стрессовые (психогенные) факторы (https://doi.org/10.1111/ijd.15317).

4.3.2 Патогенетическая базовая гипотеза постковидного синдрома

Патогенез ДВС-синдрома при остром COVID-19 представлен тремя взаимосвязанными между собой процессами, образующими порочный патологический круг:

• 1 фаза - цитопатическое повреждающее действием вируса на эндотелиальные клетки сосудов, которые несут на себе молекулы АПФ 2 и CD 147: вирус получает возможность взаимодействия с ними при разрушении аэро-гематического барьера и развивающейся виремии, воспалительная метаморфоза эндотелия приводит к активации системы свертывания крови по внутреннем механизму
• 2- фаза – при прогрессировании заболевания развивается гипреиммунная реакция («цитокиновый шторм»), оказывающий грубое и повсеместное повреждающее действие на эндотелий сосудов и обеспечивающий воспалительную реакцию с рекрутированием в очаг повреждения лейкоцитов, макрофагов, лимфоидных элементов и выраженной активацией свертывания крови («воспалительно-коагуляционного (тромботического) торнадо»). Генерализованная эндотелиопатия сопровождается выбросом высокомолекулярного фактора Виллебранда, стимулирующего активацию как плазменного, так и тромбоцитарного пути свертывания крови. Гиперэргическая иммунная реакция на SARS-CoV-2 у части больных, обусловливают бурное развитие иммунной воспалительной реакции, выраженного синдрома системной воспалительной реакции, ДВС, с тяжелой альтерацией ткани легких в виде диффузного альвеолярного повреждения, поражением других органов и тканей, с развитием картины септического шока.
• В июле 3 фаза - развитие диссеминированного системного васкулита с поражением сосудов мелкого и среднего калибра, тотального тромбоза, нарушение функции органов и систем (полиорганная недостаточность).

2020 г экспертами МГНОТ была предложена патогенетическая концепция развития постковидного синдрома. Впервые о васкулите, как основе патогенеза развития осложнений при инфекции COVID-19, было высказано предположение в апреле 2020 г в (Рекомендациях МГНОТ по диагностике и интенсивной терапии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови при вирусном поражении легких ссылка). При обсуждении механизмов развития ДВС-синдрома при данной инфекции, было высказано предположение, что происходит «развитие системного васкулита с поражением сосудов мелкого и среднего калибра. Появление антифосфолипидных антител может модифицировать развивающийся ДВС-синдром. Не исключается также роль вирус-индуцированных аутоиммунных реакций». Васкулиты, как и иные аутоиммунные процессы, являются неотъемлемой составляющей острых вирусных респираторных инфекций. Крайними проявлениями таких васкулитов явялются синдромы Гиейна-Барре, некротическая энцефалопатия. Они могут развиваться в острый период болезни или быть отсроченными и представляют из себя типичные осложнения вирусных респираторных инфекций. К тяжелым васкулитами относится и Кавасаки-подобный синдром: некротизирующий системный васкулит с преимущественным поражением стенок средних и мелких артерий, приводящий к их аневризматическим изменениям, тромбозам, кровоизлияним вследствие разрывов аневризм. При этом может наблюдаться гепатоспленомегалия, сыпь, лимфаденопатия, неврологические отклонения. И часто встречаются кожные васкулиты с большим числом разнообразных поражений от отдельных высыпаний до некротизирующих форм, иногда - с фульминантным течением.
Приведенные выше в разделе «образ болезни» симптомы постковидного синдрома разнообразны и, на первый взгляд, затрагивают практически все системы органов. Однако не видно среди этих признаков прогрессирования нарушения функций этих систем: нет сердечной недостаточности, не прогрессирует легочная недостаточность, не выявляется почечная или печеночная недостаточность. Вместе с тем, очевидно, что эти симптомы не являются проявлением интоксикации, распада тканей. Более адекватным объяснениям имеющейся симптоматики является воспалительный процесс. Хорошо известны системные хронические воспалительные, асептические заболевания, нередко связанные исходно с инфекцией, являющейся триггером, которые объединены общим термином ревматических болезней. Вместе с тем в картину ни одной известной нозологической формы имеющаяся симптоматика не укладывается. Таким образом, скорее всего, можно говорить об относительно новой постинфекционной патологии. Она, видимо была известна ранее для многих инфекционных болезней, таких как чикунгуньи, Эбола, боррелиоз и т.д. (Brodin, P. Immune determinants of COVID-19 disease presentation and severity. Nat Med 27, 28–33 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-020-01202-8, Hickie I, Davenport T, Wakefield D, Vollmer-Conna U, Cameron B, Vernon S D et al. Post-infective and chronic fatigue syndromes precipitated by viral and non-viral pathogens: prospective cohort study BMJ 2006; 333 :575 doi:10.1136/bmj.38933.585764.AE)
Анализ образа болезни показывает, что значительное число симптомов связано с той или иной патологией нервной системы. К таким симптомам может быть отнесено 17 из 29 признаков, перечисленных в разделе «Образ болезни». Однозначно не связаны с нервной регуляцией 4 признака (увеличение лимфоузлов, аневризматические и другие изменения вен, высыпания на коже и выпадение волос – здесь можно обсуждать иные – внемозговые - проявления системного васкулита). Однако оставшиеся 8 признаков (диарея, нарушения мочеиспускания, нарушения половых функций, похудание, кардиалгия, нарушения ритма сердца, миалгии и арталгии), так же могут иметь нейрогенную природу. Как раз эти функции и регулируются симпатической, парасимпатической и метасимпатическими отделами нервной системы.
Следует отметить, что повреждения в центральной нервной системе подтверждаются методами нейровизуализации. (Alterations of frontal-temporal gray matter volume associate with clinical measures of older adults with COVID-19
Kuaikuai Duanab Enrico Premicd Andrea Pilottod Viviana Cristillod Alberto BenussidIlenia Librid Marcello Giuntad H. Jeremy Bockholtb Jingyu Liube Riccardo Camporaf Alessandro Pezzinid Roberto Gasparottif Mauro Magonic Alessandro Padovanid Vince D. Calhounabeg) Данные нейровизуализации дают хорошую возможностьизучить связи между COVID-19 и центральной нервной системой. Однако исследований, в которых изучали влияние COVID-19 на мозговые структуры относительно мало и данные их нередко противоречивы.
У пациентов, перенесших COVID-19 наблюдались более низкие средние значения коэффициента диффузии и аксиального коэффициента диффузии в правом верхнем лобно-затылочном пучке (Characteristics, symptom management, and outcomes of 101 patients with COVID-19 referred for hospital palliative care J. Pain Symptom Manag., 60 (1) (2020), pp. E77-E81Y. Lu, X. Li, D. Geng, N. Mei, P.Y. Wu, C.C. Huang, T. Jia, Y. Zhao, D. Wang, A.Xiao, B. Yin. )
В исследованиях 18F-FDG-PET у пациентов с COVID-19 наблюдался широко распространенныйгипометаболизм в церебральных областях, включая лобную кору, островные и подкорковые области, наблюдаемые и через 6 месяцев после постановки диагноза COVID-19 ((18)FDG PET/CT scan reveals hypoactive orbitofrontal cortex in anosmia of COVID-19 Acad. Radiol., 27 (7) (2020), pp. 1042-1043 Kas et al., 2021A. Kas, M. Soret, N.Pyatigoskaya, M.O.Habert,A.Hesters, L.Le Guennec, O.Paccoud, S. Bombois, C. Delorme, g. on the behalf of CoCo-Neurosciences study, C. S. P. s. group). Лобныйгипометаболизм был связан с впервые возникшими когнитивными нарушениями (SARS-CoV-2 infects brain astrocytes of COVID-19 patients and impairs neuronal viability medRxiv (2020), 10.1101/2020.10.09.20207464 C.Delorme, O.Paccoud, A.Kas, A.Hesters,S.Bombois, P Shambrook, A.Boullet, D.Doukhi, L.Le Guennec, N.Godefroy, R.Maatoug, P.Fossati, B.Millet, V.Navarro, G.Bruneteau, S.Demeret,V.Pourcher, g. CoCo-Neurosciences study, C. S. P. s. group).
Пациенты с COVID-19, с long COVID-19 демонстрировали гипометаболизм в различных областях мозга, включая лобные и височные доли, ствол и мозжечок. Показатели метаболизма в лобных и височных долях четко разделяли пациентов с long COVID-19 и здоровых людей из контрольной группы и коррелировали с длительность болевого синдрома, высоким АД и бессонницей (An institutional based study on imaging conundrum of newly diagnosed coronavirusdisease 2019 (COVID-19)–A retrospective analysis in India population Int J Cur Res Rev|, 12 (19) (2020), p. 5, E. Guedj, J.Y. Campion, P. Dudouet,E.Kaphan, F. Bregeon, H. Tissot-Dupont, S. Guis, F. Barthelemy, P. Habert, M. Ceccaldi, M. Million, D. Raoult, S.Cammilleri, C. Eldin). Эти данные подтверждаются (Alterations of frontal-temporal gray matter volume associate with clinical measures of older adults with COVID-19 Kuaikuai Duanab Enrico Premic d Andrea Pilotto d Viviana Cristillo d Alberto Benussi d Ilenia Libri d Marcello Giunta d H. Jeremy Bockholtb Jingyu Liu b Riccardo Camporaf Alessandro Pezzini d Roberto Gasparottif Mauro Magoni c Alessandro Padovani d Vince D.Calhoun abeg https://doi.org/10.1016/j.ynstr.2021.100326), что лобные и височные аномалии выявляются у пациентов как с острым COVID-19, так и после формального выздоровления.
Возникает вопрос: а каков же механизм повреждения нервной системы? Известно, что тропность вируса SARS-CoV-2 к нервной ткани не высока: обсуждается его проникновение в нервные окончания на слизистой носа, чем иногда объясняют аносмию и авгезию, миграция по «обонятельному тракту» или через блуждающий или тройничный пути (Boldrini M, Canoll PD, Klein RS. How COVID-19 Affects the Brain. JAMA Psychiatry. Published online March 26, 2021. doi:10.1001/jamapsychiatry.2021.0500), однако окончательных и убедительных доказательств этому нет. Белок SARS-CoV-2 при гистохимическом исследовании был обнаружен в эндотелии сосудов головного мозга, но не в нейронах или клетках микроглии (Meinhardt, J., Radke, J., Dittmayer, C. et al. Olfactory transmucosal SARS-CoV-2 invasion as a port of central nervous system entry in individuals with COVID-19. Nat Neurosci 24, 168–175 (2021). https://doi.org/10.1038/s41593-020-00758-5). Авторы отмечают, что присутствие SARS-CoV-2 в центральной нервной системе (ЦНС) приводит к локальному ответу ЦНС, опосредованному микроглией HLA-DR+ как эффекторами воспалительного ответа, вызванного миелоидом. Авторы корректно пишут, что посколько им удалось обнаружить РНК SARS-CoV-2 в областях мозга, например, мозжечке, который прямо не связан какими-либо «путями» с обонятельной слизистой оболочкой носа, то могут быть другие механизмы проникновения вируса в ЦНС, возможно, в дополнение или в сочетании с аксональным транспортом. Например, нельзя исключить миграцию лейкоцитов, несущих SARS-CoV-2, через гематоэнцефалический барьер (представить это почти невозможно: диапедез эритроцитов – это активный проход клеток непосредственно через клетки эндотелия, лейкоциты (нейтрофилы – микрофаги) таким свойством не обладают) или проникновение вируса в эндотелий сосудов ЦНС. В подтверждение высказанных авторами соображений была обнаружена иммунореактивность к белку SARS-CoV-2 в церебральных эндотелиальных клетках и лептоменингеальных мембранах.
Эндотелиальные клетки являются основным элементом гемато-энцефалического барьера, защищающего собственно нервную ткань в том числе от вирусов. Конечно, возможно представить себе нарушение проницаемости этого барьера при описываемой инфекции, так как не только вирусы, но и фибриноген, эритроциты оказываются в экстравазальном пространстве. Однако, попадания вируса в ткань не приводит к его попаданию в клетку, так как для этого интимного процесса необходимо на клеточной мембране иметь специфические места связывания с вирусом, в данном случае – рецепторы к АПФ-2.
Интересны два рассуждения авторов цитируемой работы, отчасти совпадающие с высказываемыми в настоящей работе предположениями: 1) Обнаружение следов SARS-CoV-2 в стволе мозга, который включает в себя основной центр контроля дыхания и сердечно-сосудистой системы, позволяет предположить, что повреждение нервной ткани может усугубить или вызвать респираторную или сердечную дисфункцию, опосредованную ЦНС; и 2) SARS-CoV-2 в эндотелии мозговой ткани может приводить к повреждению сосудов и, более широкому распространению вируса в другие области мозга, что будет вызывать более тяжелое течение заболевания или переход его в хроническую форму (сомнительное предположение по уже высказанным ранее мотивам).
Описанные выше гистологические изменения мозговой ткани в виде микроглиальных узелков и фагоцитоза нейронов (нейронофагия) в стволе головного мозга, в коре и лимбических структурах, лимфоцитарная инфильтрация тканей, может объяснить стойкие вегетативные аномалии и беспокойство (панические атаки). В поражении мозговых структур ведущую роль могут играть роль воспалительные реакции, свойственные инфекции COVID-19. Именно воспаление играет ключевую роль в остром периоде болезни в развитии осложнений, запуская внутрисосудистую коагуляцию крови, оказывая непосредственное негативное влияние на многие функции, в том числе – мозговой ткани.
Попадание вируса в эндотелиальные клетки сосудистой сети головного мозга активирует нейтрофилы, макрофаги, внутрисосудистое свертывание крови, приводит к микротромбозам и нарушению сосудистой проницаемости. Фактор некроза опухоли (TNF-α), цитокины могут проходить через гематоэнцефалический барьер из-за повышенной его проницаемости. Цитокины активируют клетки микроглии. Макро- и, особенно, микро-гипоксическое ишемическое повреждение и инфаркты в мозговой ткани опосредует патологическую «синаптическую обрезку» микроглией (клеток макрофагальной природы) - уменьшение числа синаптических связей. Микроглия секретирует специфические медиаторы воспаления, в том числе хинолиновую кислоту, которая приводит к повышению уровня глутамата и усилению регуляции рецепторов NMDA, что может вызвать мнестические нарушения - обучения, памяти, нейропластичности, а также вызывать галлюцинации и кошмары, нарушить сон (Boldrini M, Canoll PD, Klein RS. How COVID-19 Affects the Brain. JAMA Psychiatry. Published online March 26, 2021. doi:10.1001/jamapsychiatry.2021.0500).
РНК вируса COVID-19 не был обнаружен в ходе тщательного исследования с помощью ПЦР с несколькими наборами праймеров, секвенирования РНК нескольких областей мозга или гибридизации РНК in situ и иммуноокрашивания (N Engl J Med. 2020 Dec 30 : NEJMc2033369. doi: 10.1056/NEJMc2033369 Microvascular Injury in the Brains of Patients with Covid-19 Myoung-Hwa Lee,Daniel P. Perl, M.D.Govind Nair, Wenxue Li, Ph.D., Dragan Maric, Ph.D., Helen Murray, Ph.D., Stephen J. Dodd, Ph.D., and Alan P. Koretsky, Ph.D.)
Среди осложнений при инфекции COVID-19 - острый поперечный миелит (ОПМ) - крайне редкое неврологическое заболевание (1,34–4,6 случая на миллион в год). Выполнен клинический обзор 43 случаев пациентов с ОПМ, ассоциированным с COVID-19, и 3 случаев серьезных побочных явления ОПМ после применения вакцины ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222, опубликованные с марта 2020 года по январь 2021 года (21 страна). Клиника типична: острое начало паралича, сенсорными поражениями и нарушениями тазовых функций из-за поражений спинного мозга. Среди пациентов 23 мужчины (53%) и 20 женщин (47%) в возрасте от 21 до 73 лет (средний возраст 49 лет), с двумя пиками в 29 и 58 лет, исключая 3 педиатрических случая. Клиническими проявлениями были квадриплегия (58%) и параплегия (42%). По данным МРТ (40 пациентов) выявлялись локальные поражения ≤3 сегментов спинного мозга (12 случаев, 30%) на шейном (5 случаев) и грудном уровнях спинного мозга (7 случаев); в 28 случаях (70%) была продольно-обширное поражение с вовлечением ≥4 сегментов спинного мозга (шейно-грудной в 18 случаях и грудопояснично-крестцовый у 10 пациентов). Острый диссеминированный энцефаломиелит (ОДЭМ) развился у 8 пациентов, в основном у женщин (67%) в возрасте от 27 до 64 лет. У трех пациентов также была слепота из-за оптического миелоневрита, и еще у двоих была острая моторная аксональная нейропатия. В большинстве случаев (68%) латентный период составлял от 10 дней до 6 недель, что может указывать на постинфекционные неврологические осложнения, опосредованные реакцией хозяина на вирус. В 32% случаев короткое время (от 15 часов до 5 дней) свидетельствовало о возможном прямом нейротропном эффекте SARS-CoV-2, хотя и тут исключить опосредованные эффекты не представляется возможным. Три случая ОПМ среди 11 636 участников испытаний вакцины AZD1222 дает чрезвычайно высокую частоту (0,02%), учитывая, что во всем мире частота случаев ОПМ, связанных с COVID-19, составляет 0,5 случаев на миллион (нужно учитывать, что не все случаи описываются), а в целом частота этой патологии максимум 0,00046%. Патогенез остается неизвестным, но авторы предполагают, что антигены SARS-CoV-2 - возможно, также присутствующие в вакцине AZD1222 COVID-19 или ее адъюванте аденовируса шимпанзе - могут вызывать иммунные механизмы, ведущие к развитию миелиту. (Front. Immunol., 26 April 2021 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.653786 Acute Transverse Myelitis (ATM):Clinical Review of 43 Patients With COVID-19-Associated ATM and 3 Post-Vaccination ATM Serious Adverse Events With the ChAdOx1 nCoV-19 Vaccine (AZD1222), Gustavo C. Román, Fernando Gracia, Antonio Torres, Alexis Palacios, Karla Gracia and Diógenes Harris)
Острая некротизирующая энцефалопатия – еще одна тяжелая форма иммунного поражения головного мозгапри инфекции COCVID-19 (COVID-19–associated acute necrotising encephalopathy successfully treated with steroids and polyvalent immunoglobulin with unusual IgG targeting the cerebral fibre network Louis Delamarre, Cédric Gollion, Gaspard Grouteau, David Rousset, at al http://dx.doi.org/10.1136/jnnp-2020-323678). Эта патология не имеет прямой связи с инфекцией COVID-19 и встречается при самых разных заболеваниях, в том числе – при гриппе А/H1N1.
Если для острого периода болезни все приведенные рассуждения и находки выглядят достаточно убедительно, то подобной информации для посковидного синдрома нет. Более того, нет и признаков вирусной инфекции. Следовательно, признавая повреждение мозговой ткани, нужно искать иные, неинфекционные причины ее повреждения. Такой причиной, скорее всего, является иммунное хроническое воспаление с вовлечением микрососудов, которое можно назвать иммунотромбозом, тромбоваскулитом, эндотелиопатией. Ключевую роль в развитии процесса играет появление различных антител, образующих иммунные комплексы или оказывающих прямое повреждающее действие на структуры нервной ткани. Среди известных – антифосфолипидные антитела, антитела к антимиелин-олигодендроцитарному гликопротеину (Ashwin A. Pinto, Liam S. Carroll, Vijay Nar, Aravinthan Varatharaj, Ian Galea CNS inflammatory vasculopathy with antimyelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies inCOVID-19 Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm Sep 2020, 7 (5) e813; DOI: 10.1212/NXI.0000000000000813).
Дополнительным фактором, позволяющим говорить об иммунотромбозе является многочисленные другие состояния – различные васкулиты кожи, видимые (в том числе – аневризматические) повреждения венозных сосудов, появление дистрофических изменений ногтей (поперечная исчерченность, линии Бо) (Saud Alobaida, JosephM. Lam, Beau lines associated with COVID-19, CMAJ Sep 2020, 192 (36) E1040; DOI: 10.1503/cmaj.201619), Кавасаки-подобный синдром с повреждением vasa vasorum и др.
Рекомендация. Определение постковидного синдрома: клиническое состояние, возникающее спустя несколько недель после эпизода острой инфекции COVID-19, закончившейся клиническим выздоровлением и характеризующееся неспецифической неврологической симптоматикой, связанной с менингоэнцефалитом, кожными васкулитами, иногда – психическими отклонениями и нарушениями функций отдельных органов и систем.

4.4 Вопросы классификации COVID-19 и постковидного синдрома

Единых подходов к клинической классификации инфекции COVID-19 не существует. Разделить острый ковид и постковидный синдром в классификационном ракурсе скорее всего не возможно, так как одно состояние перетекает в другое, образуя непрерывный процесс. Более того, описана возможность повторного появления острой патологии, которая пока не нашла вообще своей трактовки: повторное заражение, в том числе – новыми штаммами, рецидив инфекции. Появление симптомов, напоминающих острый процесс после введения векторный вакцин требует отдельного классифицирования. Поэтому классификационные подходы могут изменяться.
Международная классификация МКБ-10 не является клинической классификацией и служит для целей статистического анализа заболеваний и причин смерти. Прямое использование МКБ-10 в клинической практике не предусмотрено. Нужно отметить, что классификация меняется быстро, поэтому то, что было справедливо еще недавно, может оказаться уже отмененным. В МКБ-10 выделены классы U00-U85 как коды для особых целей. Этот класс содержит следующие блоки:
U00-U49 Предварительное назначение новых заболеваний неопределенной этиологии или использования в чрезвычайных ситуациях
U82-U85 Устойчивость к противомикробным и противоопухолевым препаратам. Эти категории не должны быть использованы для первичного кодирования. Эти коды предназначены для использования в качестве дополнительного или дополнительных кодов, когда желательно определить сопротивление, торпидность и рефракционных свойств условием антибактериальных и противоопухолевых препаратов.
Острый ковид в МКБ-10 представлен следующими разделами, внесенными в апреле 2020 года:
U07.1 COVID-19, вирус идентифицирован Используйте этот код, когда COVID-19 был подтвержден лабораторными исследованиями, независимо от тяжести клинических признаков или симптомов. При необходимости указать пневмонию или другие проявления инфекции используйте дополнительный код.
Исключены:

• Коронавирусная инфекция неуточненная (B34.2)
• Коронавирус как причина болезней, классифицированных в других рубриках (B97.2)
• Тяжелый острый респираторный синдром (ОРВИ) неуточненный (U04.9)

U07.2 COVID-19, вирус не идентифицирован COVID-19 БДУ. Используйте этот код, если COVID-19 диагностирован клинически или эпидемиологически, но лабораторные исследования неубедительны или недоступны. При необходимости указать пневмонию или другие проявления инфекции используйте дополнительный код.
Исключены:

• Коронавирусная инфекция неуточненная (B34.2)
• COVID-19:

· подтверждено лабораторными испытаниями (U07.1)
· специальный скрининг-осмотр (Z11.5)
· подозревался, но исключен отрицательными лабораторными результатами (Z03.8)

В классификации МКБ-10 с сентября 2020 г введены несколько кодов, имеющих отношение к постковидному синдрому:
U08.9 Личный анамнез COVID-19 неуточненный. Этот дополнительный код используется для записи о наличии более раннего эпизода COVID-19, подтвержденного или вероятного, который повлиял на состояние здоровья человека, но человек больше не болеет COVID-19.
U09.9 Состояние после COVID-19. Этот необязательный код позволяет установить связь с COVID-19. Его нельзя использовать в случаях, когда еще присутствует признаки острой инфекции COVID-19.
U10.9 Мультисистемный воспалительный синдром, связанный с COVID-19 неуточненный Имеющий связь по времени с COVID-19:

• цитокиновый шторм
• синдром Кавасаки
• мультисистемный воспалительный синдром у детей (Multisystem Inflammatory Syndrome in Children, MIS-C)
• детский воспалительный мультисистемный синдром (Paediatric Inflammatory Multisystem Syndrome, PIMS)

Исключено: слизисто-кожный лимфонодулярный синдром [Кавасаки] (М30.3)
U12.9 Побочные эффекты при терапевтическом применении вакцины против COVID-19 неуточненные Этот код должен использоваться в качестве кода внешней причины (т.е. в качестве подкатегории в разделе (Y59) "Другие и неуточненные вакцины и биологические вещества"). В дополнение к этому следует использовать код из другой главы классификации, указывающий на характер неблагоприятного воздействия. Правильное введение вакцины COVID-19 при профилактическом терапевтическом применении как причина любого неблагоприятного эффекта.
Следует обратить внимание на классификацию NICE (https://www.nice.org.uk/guidance/ng188):
• Острый COVID-19: признаки и симптомы COVID-19 на срок до 4 недель
• Продолжающийся симптоматический COVID-19: признаки и симптомы COVID-19 с 4 до 12 недель
• Постковидный синдром : признаки и симптомы, которые развиваются во время или после инфекции, соответствующей COVID-19, продолжаются более 12 недель и не объясняются альтернативным диагнозом
Симптомы после острого COVID-19 разнообразны и сгруппированы в следующие кластеры
• Респираторные симптомы: одышка, кашель
• Сердечно-сосудистые симптомы: стеснение в груди, грудная боль, сердцебиение
• Генерализованные симптомы: усталость, высокая температура, боль
• Неврологические симптомы: когнитивные нарушения (мозговой туман, потеря концентрации или проблемы с памятью), головная боль, нарушение сна, симптомы периферической невропатии (покалывание булавками, иголками и онемение), головокружение, делирий (у пожилых людей)
• Желудочно-кишечные симптомы: боль в животе, тошнота, диарея, анорексия и снижение аппетита (у пожилых людей)
• Скелетно-мышечные симптомы: суставная боль, боли в мышцах
• Психологические/психиатрические симптомы: депрессии, тревога
• Симптомы уха, горла и носа: тиннитус, ушная боль, боль в горле, головокружение, потеря вкуса и запаха
• Дерматологические симптомы: кожная сыпь
Некоторыми группами исследователей предпринимаются попытки представить классификации отдельных проявлений этой инфекции, например – кожных васкулитов.
Группа МГНОТ располагает собственным опытом наблюдения больных с различными формами острого ковида и постковидного синдрома, результатами опросов больных. В связи с этим представляется целесообразным и возможным провести систематизацию в этой вопросе. Ниже представлена классификация МГНОТ, созданная по смешанному фасеточно-иерархическому принципу, где отдельные признаки и кластеры могут быть дополнены друг-другом.
В целом инфекцию COVID-19 можно клинически классифицировать по течению следующим образом:

• бессимптомный процесс: инфекция выявляется по результатам анализов на ПЦР или (чаще – ретроспективно) Ig
• острый процесс с различными симптомами заболевания продолжительностью от нескольких дней до месяца; важно, что обычно на первой недели болезни имеются неспецифические симптомы респираторной инфекции (относительно небольшое повышение температуры тела, непродуктивный и чаще не выраженный кашель, слабость, головная боль), нередко – легкого течения, иногда относительно не выраженные симптомы могут наблюдаться 1-2 дня, а на второй-третьей неделе возможно усиление проявлений болезни и начинается развитие осложнений, которые становятся самостоятельной проблемой и определяют тяжесть, проявления, длительность и прогноз заболевания; автоматизированный опрос позволяет рано обратить внимание на совокупность жалоб, которые нередко больные активно не предъявляют и уточнить диагностическую гипотезу (необъяснимая интоксикацией выраженность слабости и головной боли, необычно яркие сны, признаки депрессии, суицидальные мысли и др.); наблюдается вариант короткого течения заболевания в остром периоде в виде краткой температурной реакции без дальнейшего развития болезни
• затянувшийся процесс: симптомы собственно заболевания – свойственные инфекции COVID-19 (см раздел «Образ болезни») – сохраняются более месяца (long covid в международной литературе) или до 3 месяцев (по данным NICE – до 12 недель - https://www.nice.org.uk/guidance/ng188)
• посковидный синдром: возникновение новых симптомов болезни (свойственных инфекции COVID-19) или появление вновь уже бывших у пациента симптомов через несколько месяцев после выздоровления от острой инфекции (исчезновение симптомов, свойственных инфекции COVID-19); по определению NICE - признаки и симптомы, которые развиваются во время или после инфекции, соответствующей COVID-19, продолжаются более 12 недель и не объясняются альтернативным диагнозом(https://www.nice.org.uk/guidance/ng188)
• поствакцинальный ковидоподобный синдром – развитие клиники, напоминающей острый ковид в течение короткого времени – обычно до нескольких дней после введения векторных вакцин от ковида (наблюдается и после ввдения первой и второй дозы препарата), в некоторых случаях – развитие тромбоэмболических осложнений; описано развитие поствакцинального поперечного миелита с частотой 0,025% против 0,0005% в общей популяции (Front. Immunol., 26 April 2021 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.653786)

Следует отметить, что по клинической картине нельзя четко разделить затянувшийся процесс от постковидного синдрома. Можно обсуждать, что затянувшийся COVID-19 имеет тенденцию к стиханию симптомов, тогда как при постковидном синдроме симптомы могут рецидивировать длительно, стихая и появляясь вновь (волнообразное течение). Не ясна до конца и терапевтическая значимость такого разделения. Выделение симптомов, свойственных инфекции COVID-19, является важным элементом классификации, они обсуждаются в разделе, посвященном образу болезни. Симптомы, характеризующие осложнения инфекции в остром периоде в настоящем документе специально не рассматриваются и не входят в классификационную матрицу.


Острый COVID-19 может быть

• лабораторно подтвержденный (позитивный, с указанием какими методами исследования – ПЦР, Ig)
• лабораторно не подтвержденный (негативный, с указанием какие методы подтверждения использовались и в какие сроки – ПЦР, Ig)
• с лабораторными признаками воспаления и внутрисосоудистой коагуляции крови (повышение скорости оседания эритроцитов, изменения в формуле крови, повышение уровня в крови СРБ, ферритина, Д-димера, фибриногена, интерлейкина 6, иных факторов растворимых комплекксов фибрин-мономеров, снижение активности антитромбина III, плазминогена, снижение уровня тромбоцитов)
• подтвержденный с использованием рентгенологического исследования (компьютерная томография)
• подтвержденный с помощью иных методов, включая данные искусственного интеллекта
• подтверждающие исследования не выполнялись

Для острой формы COVID-19 рекомендуется выделять следующие степени тяжести заболевания:
Легкая от практически отсутствующих симптомов болезни до кратковременных (от 1-2 до недели) изменений состояния в виде температурной реакции, кашля, слабости (возможно выраженная) и головной боли (возможно выраженная). Температура обычно в пределах 380С нет клинических признаков легочной недостаточности (одышки, нормальная сатурация крови кислородом – выше 93%), нет (если применимо) признаков поражения легочной ткани при рентгенологическом исследовании или при КТ, нет (если применимо) существенных изменений в лабораторных показателях воспаления (СРБ) и гемостаза
Средней тяжести – для определения средней степени тяжести болезни клиницисты должны учитывать разные факторы клинического, инструментального и лабораторного обследования как в сочетании, так и по отдельности: температура выше 380С в совокупности с выраженной слабостью и головной болью, чувство нехватки воздуха в сочетании с частотой дыхания более 22 в минуту и снижением сатурации ниже нормы (в пределах 95-93%), наличие повреждения легочной ткани при рентгенологическом исследовании или КТ до 25-30% поверхности (объема) легких, наличие клинических признаков поражения кишечника (диарея), высокие показатели острофазовых белков (СРБ, ферритин, фибриноген – если применимо), повышение уровня D-димера, выявляются признаки внутрисосоудистой коагуляции крови (повышение уровня растворимый комплексов фибрин-мономеров) при нормальном уровне тромбоцитов в крови, возможно снижение показателей фибринолитической активности крови. К среднетяжелым следует отнести пациентов с быстрой отрицательной динамикой заболевания.
Тяжелое течение инфекции считается при частоте дыхательных движений более 30 в мин., или SpO2 менее 93%,или PaO2 /FiO2 менее 300 мм рт.ст. Следует иметь ввиду отсутствие прямой корреляции одышки и напряжения показателей кислорода в крови. Обнаружение прогрессирования рентгенологических изменений в легких, типичных для вирусного поражения, по данным рентгенографии или КТ, в виде увеличение распространенности выявленных до 50% и более объема легочной ткани. К возможным признакам тяжелого течения следует отнести нарушения сознания, ажитацию, нестабильную гемодинамику (снижение АД менее 90/60 мм рт.ст. (или снижение на 45-50% от исходных величин)), наличие признаков преходящей парциальной почечной недостаточности (снижение диуреза менее 20 мл/час, повышение креатинина или мочевины) ДВС-синдром в тромботической фазе выражен: имеются лабильные изменения во всех звеньях системы свертывания крови – тромбоцитарном, плазменном, антикоагулянтном, фибринолитическом.
Крайне тяжелое состояние - все случаи развившейся органной недостаточности (необходимость респираторной поддержки, применения почечно-заместительной терапии), выраженный ДВС-синдром в геморрагической форме с феноменом потребления, сепсис, гемодинамический (септический) шок.
Реконвалесценции – при тяжелом течении болезни остаются многие проявления болезни, связанные с нарушением оксигенации (низкая сатурация, иногда – до 80%), слабость, субфебрильная температура; постепенно нормализуются лабораторные показатели воспаления (если применимо), рентгенологическая картина повреждения легких (если применимо); период реконвалесценции может занимать длительное время и его не стоит путать с длительным течением болезни или постковидным синдромом.


Классификации постковидного синдрома по клиническим проявлениям:
• Постковидный менингоэнцефалит (тромбоваскулит)
- с поражением центральной, периферической и вегетативной нервной системы (в том числе двигательные и чувствительные нарушения) – выраженная слабость, нарушения зрения и слуха, другими множественными проявлениями (см. Раздел Образ болезни)
- с поражением кардиоваскулярного сегмента метасимпатической нервной системы (сердечно-сосудистые проявления, нарушение функции периферического сердца (М.В.Яновский)) – нарушение регуляции АД, необъяснимая, в том числе постуральная тахикардия
- с поражением энтерального сегмента метасимпатической нервной системы (регуляции пищеварительной системы) – диарея, реже – боли в животе спастического характера
- с дыхательной дисфункцией – нарушения акта дыхания (скандированное дыхание), чувство заложенности грудной клетки
- с дисфункцией мочеотделения – учащенное мочеиспускание, позывы к мочеиспусканию
- с гормональной дисфункцией – изменения гормонального статуса щитовидной железы, нарушения сахарного обмена, иногда, при наличии диабета в анамнезе – развитие неконтролируемой гипергликемии, нарушения менструального цикла, нарушения половых функций у мужчин (либидо, эрекции)
- с дисфункцией высшей нервной деятельности (в том числе – депрессии, когнитивные расстройства, панические атаки, суицидальные мысли)
• Ипохондрический вариант постковидного синдрома – выраженное беспокойство относительно своего состояния с постоянным ожиданием смерти, развития необратимых осложнений (инсульт, инфаркт), чрезвычайная озабоченность своим здоровьем, навязчивыми и катастрофическими жалобами (часто нетипичные и разнообразные, причудливые – ощущения движения крови или пузырьков по сосудам, распирание головы с ощущением, что на вот-вот лопнет, внутренняя дрожь, как трансформатор в теле и тд.), предположение, что, кроме основного заболевания, проявляющегося видимыми симптомами, есть какое-то дополнительное; при этом уверен, что знает лучше, какое у него «на самом деле» заболевание (важный признак) и сомневается и не приемлет рекомендацияй (иногда негативен в своих оценках рекомендаций, особенно – если обсуждается психиатрическая компонента заболевания),обычно имеется чрезвычайно большое число разнообразных дополнительных исследований и консультаций, социальная дезадоптация, образование порочного круга симптомов и агрессивных методов лечения, когда осложнения последних усугубляют имеющуюся симптоматику.
• Постковидный васкулит микро- и макрососудов в бассейне кожи и ее придатков – различные полиморфные высыпания на коже, включая синячковость и васкулитоподобные изменения, мраморность кожи, разнообразные формы синдрома Рейно, аллергические дерматиты (преходящая крапивница), выпадение волос, линии Бо (поперечная исчерченость ногтей); сюда можно отнести сосудистую сеточку (ретикулярная асфиксия), сетчатое ливедо, телеангиоэктазии и аневризматические изменения вен с появлением видимых глазом «узелков» на периферических венах.
• Вторичные функционально-морфологические изменения тканей и систем (легочная, почечная, печеночная недостаточность, последствия тромбоза глубоких вен нижних конечностей, инсульта, инфаркта миокарда, тромбоэмболии легких)
• Отдельные синдромы аутоиммунных реакций: синдром Гийена-Барре, синдром Миллера-Фишера,Кавасаки-подобный синдром и др.


Постковидный синдром может быть
• с лабораторным или инструментальным подтверждением эпизода острого COVID-19
• с лабораторным подтверждением воспаления, внутрисосудистой коагуляции крови, наличие иных маркеров, например, изменений гормонального статуса
• с инструментальным подтверждением (морфологические и функциональные маркеры изменения мозговых тканей и функций)
• без лабораторного и инструментального подтверждения

4.5 Диагностика

Диагностика постковидного синдрома строится на учете клинических признаков заболевания, относящихся к образу болезни и наличия в анамнезе острого эпизода инфекции COVID-19. Редко встречаются (или практически не встречаются) больные с изолированным моносиптомным проявлением болезни. Как правило, при тщательном расспросе, особенно – при использовании автоматизированных опросников – выявляются несколько симптомов заболевания, в некоторых случаях симптомы могут сменять друг-друга. Патогномоничных симптомов для этого состояния нет.
Следует выделять симптомы, характерные для специфических проявлений постковидного синдрома, которые имеют нозологическую привязанность: синдром Гиена-Барре, Кавасаки-подобный синдром.

4.5.1 Лабораторная диагностика

В настоящий момент четких лабораторных критериев постковидного синдрома нет. Имеются разнообразные описания лабораторных изменений, связанных, главным образом, с оценкой воспалительного статуса. На практике используется минимальный набор исследований: общий анализ крови с анализом лейкоцитоза, формулы крови, уровня тромбоцитов и феномена оседания эритроцитов, СРБ (повышен у 8,9% исследованных больных), фибриноген (повышен у 8,9%), ферритин (повышен у 12,5%), Д-димер (повышен у 28,8% исследованных). О латентной активации свертывания крови можно судить по повышению уровня фибрин-мономерных комплексов (повышены у 75% исследованных больных). Не менее 20% больных не имеют изменений в указанных показателях.
Возможны более углубленные исследования как воспалительных, так и коагуляционных изменений. Однако, данных о чувствительности и специфичности других методов оценки провоспалительного статуса и нарушений гемостаза при поствокидном синдроме в настоящее время нет.
Рекомендация. Для оценки воспалительных изменений и активации свертывания крови проводится минимальный общедоступный набор лабораторный исследований: общий анализ крови, СРБ, фибриноген, ферритин, Д-димер, РФМК; отсутствие изменений в указанных исследованиях не отвергает диагноза постковидный синдром.

4.5.2 Инструментальная диагностика

Инструментальная диагностика при постковидном синдроме сводится:
- к исключению поражений органов и систем: оценка сатурации кислородом крови, рентгенологическое исследование (КТ) легких для исключения (или оценки степени) их фиброза, оценка функции газообмена, ЭКГ, холтеровское мониторирование (для оценки нарушений ритма сердца), ЭхоКГ для исключения признаков поражения миокарда (миокрадит), общий анализ мочи и, при необходимости, дополнительные исследования мочи и ульразвуковое исследование почек и мочевого пузыря, исследование копрограммы, бактериологическое исследование кала, эндоскопические исследования кишечника.
- изменения функции нервной системы: электроэнцефалография, электромиография, любые исследования глаз, исследование органа слуха; эти исследования в ряде случаев демонстрируют изменения, которые укладываются в картину постковидного синдрома.
- МРТ и КТ исследования головного и спинного мозга. A.R. Egbert (COVID-19-related encephalopathy: a case series withbrain FDG-positron-emission tomography/computed tomography findings Eur. J. Neurol., 27 (12) (2020), pp. 2651-2657, S. Cankurtaran, S. Karpiak) констатировали, что около 1/3 пациентов с COVID-19 в острой и подострой фазе имели аномалии при нейровизуализации, когда гиперинтенсивность белого вещества головного мозга (МРТ) или гипоплотность (, КТ) являются первичным проявлением, и эти аномалии распространялись по полушариям головного мозга, а не носили очагового характера. В разделе 4.3.2 «Патогенетическая базовая гипотеза постковидного синдрома» приводятся данные научных исследований по нейровизуализации, однако диагностическая ценность этих изменений в настоящее время не ясна.
Рекомендация. Для исключения органной патологии как причины имеющихся симптомов, следует проводить комплексное стандартное инструментальное обследование, включая методы нейровизуализации.

4.5.3 Искусственный интеллект в диагностике COVID-19 и постковидного синдрома

В 2020 году системы принятия врачебных решений на основе искусственного интеллекта стали активно использоваться в клинической практике для анализа изображений КТ легких. [Лучевая диагностика коронавирусной болезни (COVID-19): организация, методология, интерпретация результа- тов : препринт No ЦДТ – 2020 – II. Версия 2 от 17.04.2020 / сост. С. П. Морозов, Д. Н. Проценко, С. В. Сметанина [и др.] // Серия «Лучшие практики лучевой и инструментальной диагностики». – Вып. 65. – М. : ГБУЗ «НПКЦ ДиТ ДЗМ», 2020. – 78 с].
Одновременно в мае 2020 г. была разработана платформа MeDiCase для доврачебной дистанционной диагностики острого COVID-19, основанная на системе искусственного интеллекта с применением автоматизированного опросника и Байесовского анализа. С мая 2020 г. по апрель 2021 г. через эту систему прошли более 21 тысячи респондентов. По имеющимся опубликованным данным [Во­ро­бьев А.П., Во­ро­бьев П.А., Му­ка­нин Д.А., Крас­но­ва Л.С. Эф­фек­тив­ность си­сте­мы ис­кус­ствен­но­го ин­тел­лек­та MeDiCase при диа­гно­сти­ке ин­фек­ции COVID-19 в ам­бу­ла­тор­ных усло­ви­ях. Пробле­мы стан­дар­ти­за­ции в здра­во­охра­не­нии. 2020; 11−12: 27−36. DOI: 10.26347/1607−2502202011−12027−036.] чувствительность системы составляет 89,5% - у такого процента больных с лабораторно подтвержденной инфекций COVID-19 система определяла наличие этой инфекции. Оценить специфичность диагностики не представляется возможным из-за отсутствия однозначного критерия для выявления данного заболевания.
В марте 2020 г был организован консорциум эпидемиологии пандемии Coronavirus (COPE), который объединил ученых, обладающих опытом в области исследования больших данных и эпидемиологии, для разработки мобильного приложения COVID Symptom Study, ранее известного как COVID Symptom Tracker. Это приложение, которое предлагает данные о факторах риска, прогностических симптомах, клинических исходах и географических точках доступа, было запущено в Соединенном Королевстве 24 марта 2020 года и в США 29 марта 2020 года и по состоянию на 2 мая имело более 2,8 миллиона пользователей. Задача данного проекта - подтверждение концепции перепрофилирования существующих подходов для обеспечения возможности быстро масштабируемого сбора и анализа эпидемиологических данных, что имеет решающее значение для решения этой проблемы общественного здравоохранения на основе больших баз данных. [Rapid implementation of mobile technology for real-time epidemiology of COVID-19David A. Drew, Long H. Nguyen,Claire J. Steves, Cristina Menni,Maxim Freydin, Thomas Varsavsky, Carole H. Sudre, M. Jorge Cardoso,Sebastien Ourselin, Jonathan Wolf, Tim D. Spector, Andrew T. Chan, Science 19 Jun 2020: Vol. 368, Issue 6497, pp. 1362-1367 DOI: 10.1126/science.abc0473]
Attributes and predictors of Long-COVID: analysis of COVID cases and their symptoms collected by the Covid Symptoms Study App doi: https://doi.org/10.1101/2020.10.19.20214494 создали математическую модель прогнозирования развития постковидногосостояния к 28 дню после купирования острой фазы болезни на основании анализа данных 4182 случаевзаболевания COVID-19, которые проспективно регистрировали свои симптомы в приложении «COVID Symptom Study». Наличие более 5 симптомов в течение первой недели болезни было предиктором развития Long-COVID. В модели учитывались наличие делирия, боли в животе, охриплость голоса, диарея, боль в груди, пропуск приема пищи, необычные мышечные боли, лихорадка, боль в горле, постоянный кашель, потеря обоняния, одышка, головная боль, утомляемость. Эта простая модель, позволяющая прогнозировать Long-COVID через 7 дней, была воспроизведена в независимой выборке из 2472 человек с положительной реакцией на антитела. При оптимизации баланса между ложноположительными и ложноотрицательными результатами была получена специфичность 73,4% (стандартное отклонение 9,7) и чувствительность 68,7% (стандартное отклонение 9,9). Имея всего 3 характеристики - количество симптомов в первую неделю, возраст и пол, авторы считают, что можно точно отличить людей с Long-COVID от людей с короткой продолжительностью заболевания.
Департаментом Здравоохранения города Москвы был издан приказ № 356 «О применении телемедицинских технологий при организации оказания консультаций по вопросам коронавирусной инфекции COVID-19 и подборе персонала в медицинские организации города Москвы», где, в соответствии с приказом МЗ РФ от 19.03.2020 № 198н «О временном порядке организации работы медицинских организаций в целях реализации мер по профилактике и снижению рисков распространения новой коронавирусной инфекции COVID-19», приказом МЗ РФ от 30.11.2017 № 965н «Об утверждении порядка организации и оказания медицинской помощи с применением телемедицинских технологий» и Указа Мэра Москвы от 05.03.2020 № 12-УМ «О введении режима повышенной готовности» регламентировалось создание Телемедицинского центра (ТМЦ).

4.6.1 Негативные технологии

Негативные медицинские технологии – те технологи, которые не имеют доказательств эффективности, в том числе – не исследовались в контролиуемых исследованиях, не обоснованы патогенетически, технологии, вред от которых может превышать или быть сопоставимым с получаемой пользой.
К негативным технологиям при постковидном синдроме следует отнести:
- применение минералов: цинка, магния
- применение витаминов: витамин D, витамин С, все витамины группы В, включая витамин В12, фолиевая кислота (витамин В9), без наличия абсолютных на то показаний (уровень витамина в крови без соответствующих специфических изменений, не должен служить показанием для его назначения)
- использование методов физической активности (ходьба, бег, велоспорт и иные нагрузочные методы) – нередко стимулирует обострение процесса
- использование бань и саун – нередко стимулирует обострение процесса
- использование ультрафиолетового облучения (даже локального) и инсоляции – нередко стимулирует обострение процесса
- метиленовый синий

4.6.2 Патогенетическая терапия

Антикоагулянты в терапии инфекции COVID-19 являютсябазовой терапией в острой фазе инфекции COVID-19 (профилактика тробоэмболических синдромов, связанных с ДВС-синдромом), при постковидном менингоэнцефалите (терапия тромбоваскулита), поражении кожи и ее придатков, и при поствакциональном ковидоподобном синдроме является применение прямых антикоагулянтов. Эта терапия была рекомендована в апреле 2020 г [Рекомендации МГНОТ по диагностике и интенсивной терапии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови при вирусном поражении легких. Под редакцией проф. Воробьева П.А. и проф. Елыкомова В.А. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2020; 5-6: https://doi.org/10.26347/1607-2502202005-06099-111]. Антикоагулянтная терапия оценивается в целом как эффективная даже у больных, получающих ИВЛ. Так I. Paranjpe at al ретроспективно проанализировали результаты лечения 395 пациентов с инфекцией COVID-19. В группе на ИВЛ получавших антикоагулянты летальность составила 29,1% с медианной выживаемостью 21 день тогда как в группе на ИВЛ не получавших антикоагулянты летальность составила 62,7% с медианной выживаемостью 9 дней (Association of Treatment Dose Anticoagulation with In-Hospital Survival Among Hospitalized Patients with COVID-19 I. Paranjpe, V. Fuster)


Дозировка и режим дозирования. Нередко используются большие титруемые дозы антикоагулянтов под контролем хронометрических показателей (например - удлинение АЧТВ). Справедливость такого подхода всегда подвергалась сомнению (П.А.Воробьев, Диагностика и лечение патологии гемостаза Москва, «Ньюдиамед», 2011). В работе (Anticoagulation, Mortality, Bleeding and Pathology Among Patients Hospitalized with COVID-19: A Single Health System Study Girish N.Nadkarni https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.08.041), основанной на ретроспективном анализе связи антикоагулянтной терапии, начатой менее 48 часов после поступления с (i) летальностью, (ii) интубацией и (iii) массивным кровотечением при сравнение групп с отсутствием антикоагуляции (1530 человек), терапевтических дозировок (у 900 больных титруемых по показателям) и профилактических (у 1959 больных не влияющих на хронометрические показатели) показано более низкая внутрибольничная летальность (скорректированное отношение рисков [aHR] = 0,53 ; 95% ДИ: 0,45-0,62 и aHR = 0,50; 95% ДИ: 0,45-0,57 соответственно) и интубации (aHR 0,69; 95% ДИ: 0,51-0,94 и aHR 0,72; 95% ДИ: 0,58-0,89 соответственно). При этом не было статистически значимой разницы между терапевтическим (n = 766) и профилактическим AC (n = 1860) (aHR 0,86, 95% ДИ: 0,73–1,02; p = 0,08). У 89 пациентов (2%) имелись обширное кровотечение, установленное клинически, из них 27/900 (3,0%) на терапевтическом, 33/1959 (1,7%) на профилактическом режиме и 29/1530 (1,9%) без антикоагулянтов. Выводы: режим антикоагуляции был связан с более низкой смертностью и интубацией среди госпитализированных пациентов с COVID-19. По сравнению с профилактическим введением антикоауглянтов, терапевтический режим был связан с более низкой смертностью, хотя и не был статистически значимым.

Для прямых антикоагулянтов критически важным является обеспечение равномерности концентрации препарата в крови. Это достигается оптимальной дозировкой и кратностью введения прямых антикоагулянтов, исходя из времени их полувыведения (табл. 4.6.2.1)

Примечания: МНН – международное непатентованное наименование, Т ½ - время полувыведения, АТ III – антитромбин III, ПЭД - профилактическая эффективная (суточная) доза (рекомендации МГНОТ), ГИТ - гепарин-индуцированная тромбоцитопения * - рекомендации МГНОТ, в/в – внутривенное введение, п/к – подкожное введение

Если с кратностью введения (приема) препаратов все очевидно, то с профилактическими дозировками – не столь однозначно. Для некоторых препаратов расхождений в дозировках между инструкцией, рекомендациями Минздрава России и апробированными на протяжении 2020-2021 г. рекомендациями МГНОТ нет. Для некоторых прямых оральных антикоагулянтов есть существенные разночтения. Следует отметить, что инструкции на препараты эти разночтения не устраняют.
Апиксабан. В рекомендациях Минздрава России называется доза 2,5 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза – 10 мг). Такая дозировка есть и в инструкции кпрепарату, однако указано, что эта доза применяется в послеоперационном периоде при профилактике тромбоэмболизма у оперированных больных. При фибрилляции предсердий назначается 5 мг 2 раза в сутки (суточная доза – 10 мг). Имеются данные о неэффективности дозы апиксабана в 2,5 мг 2 раза в сутки при фибрилляции предсердий – результаты сопоставимы с плацебо [NEngl JMed 2011 Apixaban versus Warfarin inPatients with Atrial Fibrillation NEngl JMed 2011; 365:981-992 DOI: 10.1056/NEJMoa1107039]. Нет никаких оснований считать дозу в 2,5 мг 2 раза в сутки эффективной при иных ситуациях с активацией системы гемостаза. Одновременно отметим, что лечебной дозой апиксабана считается 10 мг 2 раза в сутки (суточная доза 20 мг).
Ривароксабан. В рекомендациях Минздрава предлагается дозировка в 10 мг в сутки (однократно). В инструкции препарата представлены еще более низкие дозировки - 2,5 мг 2 раза в сутки (5 мг в сутки), но такая доза назначается одновременно с ацетисалициловой кислотой (антиагрегант) и касается показаний по снижению риска артериальных тромботических событий. Обращает на себя внимание кратность назначения – 2 раза в сутки. В инструкции отсутствуют иные дозировки и иные показания, хотя исходно препарат выпускался для профилактики венозного тромбоэмболизма. В разделе побочных эффектов можно найти иные дозы препарата: 10 мг, 20 мг и 30 мг в сутки. При этом кратность приема в таблице отсутствует. В инструкции сообщается о передозировках до 600 мг в стуки (многократно больше обсуждаемых дозировок) без развития побочных эффектов, и что в связи с ограниченным всасыванием, концентрация препарата в крови не может быть больше, чем при всасывании 50 мг в сутки.
Дабигатран. В инструкции кпрепарату для длительной профилактике тромбоэмболий при фибрилляции предсердий рекомендована доза 110 мг 2 раза в сутки. В рекомендациях Минздрава его рекомендуемая доза так же 110 мг 2 раза в сутки. В исследовании рандомизированной оценки длительной антикоагулянтной терапии (RE-LY, NCT00262600) доза дабигатрана 150 мг, вводимая 2 раза в день, по сравнению с варфарином, снижает частоту инсульта, включая ишемический или неуточненный инсульт, с аналогичной общей частотой кровотечений, хотя частота желудочно-кишечных кровотечений была увеличена. Доза 110 мг, вводимая 2 раза в день, была связана со снижением частоты инсульта, аналогичной таковой при применении варфарина, но с меньшей частотой обильных кровотечений [NEngl JMed 2011 Apixaban versus Warfarin inPatients with Atrial Fibrillation NEngl JMed 2011; 365:981-992 DOI: 10.1056/NEJMoa1107039].

Рекомендация. Для профилактики тромбоэмболических синдромов при инфекции COVID-19, на всех этапах ее развития, связанных с активацией свертывания крови (ДВС-синдром), в том числе – амбулаторно, используют следующие дозы прямых антикоагулянтов и кратность их приема, обеспечивающего относительную равномерность концентрации в крови:

Прямые оральные антикоагулянты (НОАК):

• апиксабан (эликвис) по 5 мг 2 раза в сутки,
• ривароксабан (ксарелто) по 10 мг 2 раза в сутки,
• дабигатран (прадакса) по 110 мг 2 раза в сутки.

Гепариноподобные препараты:

• гепарин – 2,5 тыс ЕД 4 раза в сутки под кожу живота
• эноксапарина – 0,2 мг 2 раза в сутки под кожу живота
• надропарин – 0,3 мл 2 раза в сутки под кожу живота
• фондапаринокс – 2,5 мг 1 раз в сутки под кожу живота

Изменения дозировок производятся согласно инструкции на препараты при наличии выраженной почечной недостаточности или малого веса, вне зависимости от возраста больного, беременности или наличия грудного вскармливания.

Феномен антикоагулянтной зависимости (C). У части пациентов при отмене антикоагулянтов или снижении их дозы развивается рецидив заболевания. Такие ситуации неоднократно наблюдались при острой фазе заболевания: в срок от 1-3 дне до недели имелся четкий рецидив всех проявлений болезни, включая лихорадку. Аналогично описывают ситуацию и больные с постковидным синдромом – спустя несколько дней после отмены антикоагулянтов симптоматика возвращается. Возврат к прежней дозировке антикоагулянтов является эффективным в отношении контроля основных симптомов. При острой форме требует пролонгации приема антикоагулянтов на протяжении еще 2-х недель. При постковидном синдроме иногда приходится принимать антикоагулянты несколько месяцев.

Противопоказания и риск кровотечений при применении прямых оральных антикоагулянтов (С).
Абсолютными противопоказаниями для назначения прямых оральных антикоагулянтов является наличие кровотечения, например из язвы желудка или 12-перстной кишки, геморроя. Для оценки риска кровотечения следует использовать шкалы. Так для оценки риска развития больших кровотечений у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые принимают антикоагулянты для профилактики тромбоэмболических осложнений, наиболее часто используют шкалу HAS-BLED (по начальным буквам учитываемых критериев: hypertension, abnormal renal/liver function, stroke, bleeding history or predisposition, labile international normalized ratio, elderly, drugs/alcohol concomitantly), разработанную в 2010 г группой ученых Маастрихтского университета под руководством Рона Пистерса [A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey Ron Pisters, Deirdre A Lane, Robby Nieuwlaat, Cees B de Vos, Harry J G M Crijns, Gregory Y H Lip Affiliations expandPMID: 2029962 DOI: 10.1378/chest.10-0134]. Однако есть обоснованные данные, что нельзя рекомендовать использование шкалы риска для прогнозирования кровотечения из желудочно-кишечного тракта (наиболее частых геморрагических осложнений при применении прямых оральных антикоагулянтов, связанного с применением последних [Prevention of Gastrointestinal Bleeding in Patients Receiving Direct Oral Anticoagulants The American Journal ofGastroenterology Supplements 3(1):2-12 DOI:10.1038/ajgsup.2016.2], во всяком случае HAS-BLED неправильно экстраполирована для прогнозирования риска желудочно-кишечных кровотечений. Эта шкала ориентирована на учет риска варфарина, который не эквивалентен прямым оральным коагулянтам. Более того, как минимум один параметр в этой шкале имеет прямое отношение к приему непрямых антикоагулянтов.
Следует отметить, что ни одна из существующих систем оценки кровотечений не одобрена Американской кардиологической ассоциацией, Американским колледжем кардиологов или Американским колледжем грудных врачей для оценки риска кровотечений. Американское общество эндоскопии желудочно-кишечного тракта в 2016 г. также не одобрило текущие системы оценки прогнозирования кровотечений [Осложнения фармакотерапии новыми оральными антикоагулянтами, вызванные межлекарственным взаимодействием: акцент на желудочно-кишечные кровотечения А. П. Переверзев, О. Д. Остроумова, О. Н. Ткачева, Ю. В. Котовская].
Добавим, что шкала не учитывает «малых», клинически не значимых геморрагических осложнений – синяков на коже, носовых, геморроидальных и маточных кровотечений, которые проходят быстро и не требуют госпитализации и принятия других экстренных мер: эти геморрагические эпизоды просто не учитываются статистикойбольших баз данных, которая лежит в основе создания этой шкалы. Однако Европейское общество кардиологов одобряет использование системы HAS-BLED вместо HEMORR2HAGES из-за ее большей простоты [Prevention of GastrointestinalBleeding in Patients Receiving Direct Oral Anticoagulants The American Journal ofGastroenterology Supplements 3(1):2-12 DOI:10.1038/ajgsup.2016.2] Шкалы ATRIA и HEMORR2HAGES имеют переменные, аналогичные HAS-BLED, но не учитывают влияние сопутствующего приема антитромбоцитарных препаратов и требуют лабораторных и генетических маркеров для полной оценки риска. Ни одна из шкал не была разработана для прогнозирования не интрацеребральных кровотечений из-за низкой частоты кровотечений в популяции. Шкала Qbleed изучает риск внутричерепного кровоизлияния или верхнего желудочно-кишечного кровотечения как до, так и после начала терапии варфарином, но требует более 14 переменных для своего расчета и не позволяет прогнозировать кровотечения из нижних отделов кишечной трубки (наиболее частое место кровотечений при сердечной недостаточности), что делает ее клинически менее полезной. В целом, эти оценки кровотечений имеют умеренную прогностическую ценность для желудочно-кишечных кровотечений, несмотря на их повсеместное использование.
Наблюдательные исследования с использованием реальных национальных данных подтвердили, что пожилой возраст (старше 65 лет) является важным независимым фактором риска кровотечений, связанных с НОАК. [Prevention of Gastrointestinal Bleeding in Patients Receiving Direct Oral Anticoagulants The American Journal ofGastroenterologySupplements 3(1):2-12 DOI:10.1038/ajgsup.2016.2] Сопутствующее назначение НПВП увеличивает кровотечение, вызванное оральными антикоагулянтами. Кроме того, НПВП может вызвать резкое ухудшение функции почек, затрудняя выведение НОАК и повышая концентрацию в плазме. Также следует проявлять осторожность при назначении НОАК одновременно с тиенопиридиновыми агентами или ингибиторами PAR-1, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина.
Выявление модифицируемых и немодифицируемых факторов риска до назначения НОАК может быть полезным при формулировании стратегии минимизации риска для снижения риска желудочно-кишечного кровотечения, связанного с антикоагулянтами. Вот соображения о стратегии профилактики желудочно-кишечного кровотечения, экстраполированные из существующей литературы по антитромботическим и антикоагулянтным препаратам. Такие клинические подходы следует рассматривать как рекомендации, основанные на здравом смысле. Часть этих рекомендаций принесут пользу пациенту, которому назначают НОАК.
Необходимо контролировать список лекарств пациента и оценивать употребление пищевых и травяных добавок (хрен обыкновенный, гинкго, имбирь, малина и др.). При использовании противовирусной терапии возникает опасность влияния ее на концентрацию в крови прямых оральных антикоагулянтов. Так у 12 больных с COVID19, получающих дабигатран и апиксабан и противовирусную терапию (лопинавир, ритонавир или дарунавир) в среднем концентрация антикоагулянтов была в 6,14 раза выше, чем в период до начала противовирусной терапии. [Direct oral anticoagulant plasma levels’ striking increase in severe COVID-19 respiratory syndrome patients treated with antiviral agents: The Cremona experience; Sophie Testa at al DOI: 10.1111/jth.14871]. Инструкции к апиксабану, например, и клинические рекомендации по применению антикоагулянтов при фибрилляции предсердий разных стран, предлагают разные подходы к решению проблемы совместного применения апиксабана с сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp., так как метаболизм осуществляется, главным образом, изоферментом цитохрома Р-450 (CYP3A4). Кроме того, апиксабан является субстратом эффлюксных («выкачивающих» из клетки) транспортных белков P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Возможно применение апиксабана противопоказано у пациентов, которые одновременно получают ингибиторы CYP3A4 и P-gp, такие как азоловые противогрибковые препараты (кетоконазол, итраконазол, вориконазол) и ингибиторы ВИЧ-протеазы (ритонавир) или кларитромицин [Практические аспекты применения апиксабана в клинической практике: продолжение темы С.Н. Бельдиев Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2015;11(5)]
Интересно, что совместного применения апиксабана ингибиторами CYP3A4 и P-gp следует избегать в том случае, когда пациент принимает апиксабан по 2,5 мг 2 раза в день, а если пациент принимает апиксабан по 5 мг или по 10 мг 2 раза в день, то совместный прием апиксабана с этими препаратами допускается, но дозу апиксабана следует снизить на 50% – до2,5мг и 5мг 2 раза в день, соответственно. Не исключено, что снижение дозы апиксабана до 2,5 мг 2 раза в день целесообразно так-же у пациентов, которые одновременно получают другие ингибиторы CYP3A4 и/или P-gp, такие как дилтиазем, напроксен, амиодарон, верапамил и хинидин, но в тех случаях, когда клиренс креатинина <70-80 мл/мин/м.кв.
Для предотвращения ухудшения функции почек и нарушения выведения НОАК следует рекомендовать обезболивающие и антипиретики, не являющиеся НПВП, например, метамизол натрия. Особо надо обратить внимание на необходимость отмены любых препаратов с антиагрегантным действием, в том числе нестероидных противовоспалительных средств. Об этом пишут многие авторы: хотя сильные кровотечения у пациентов с фибрилляцией предсердий наблюдались реже при приеме апиксабана в дозе 5 мг два раза в день, чем при применении варфарина, применение той же дозы апиксабана по сравнению с плацебо приводило к увеличению кровотечений у пациентов с острой коронарной болезнью сердца, если они получали одновременно аспирин и клопидогрел. [Alexander JH, Lopes RD, James S, et al. Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. N Engl J Med2011;365:699-708 DOI: 10.1056/NEJMoa1105819]
Тестирование на Helicobacter pylori и его элиминация у пациентов с язвой желудка в анамнезе рекомендуется перед началом хронической терапии НОАК у кардиологических пациентов и, вероятно, уместна у пациентов, которым требуется пожизненная антикоагулянтная терапия с помощью НОАК. Инфекция H. pylori в анамнезе связана с четырехкратным риском желудочно-кишечного кровотечения среди пациентов с мерцанием предсердий, которым назначают дабигатран. Данных по увеличению риска у больных с короткими курсами применения НОАК нет.
При наличии в анамнезе кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта необходимо назначать ингибиторы протонной помпы, что эффективнее антигеликобактерной терапии. Ингибиторы протонной помпы не снижают антикоагулянтный эффект.
Дивертикулярное кровотечение, связанное с НОАК, является не редким явлением. К пятидесятилетию более 15% пациентов страдают дивертикулезом. Значительное количество активного апиксабана, ривароксабана выделяется с фекалиями и может оказывать местное антикоагулянтное действие на уязвимые ткани: дефекты слизистой оболочки, дивертикулез. Пациентов с известным дивертикулезом следует проконсультировать относительно симптомов и признаков дивертикулярного кровотечения. Можно рекомендовать использование слабительных или клетчатки для уменьшения запоров и обострения дивертикулярных осложнений.
Оценить степень выраженности геморроидального кровотечение самостоятельно пациенту бывает трудно, поэтому следует обращать его внимание, на то, что кровотечением является факт окрашивания в красный цвет воды в унитазе при дефекации. При этом прожилки крови в каловых массах по имеющемуся опыту характерны для этой инфекции и не являются основанием для отказа от приема антикоагулянтов.
Обильность менструации, если они более выраженные, чем обычно, является причиной прекращения приема препарата на 2-3 дня, если интенсивность их обычная - то прием можно продолжить в полной дозе.
Существуют различные методы создания шкал. Один подход - когортные статистические исследования без изучения собственно больных. При этом в них не попадают клинически малозначимые события, не отражающиеся в статистике. Второй подход – изучение клинических особенностей течения заболевания и развития осложнений и консенсусе специалистов. Такова, например, всем известная общеупотребительная шкала оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний, где ранговые значения были расставлены экспертами произвольно. В связи с эти МГНОТ предлагает свою оценку риска кровотечений при назначении НОАК (табл. 4.6.2.2), которая совмещает в себе как клинические признаки и данные лабораторных исследований, так и демографические данные и основывается на здравом смысле и учитывает, кроме прочего, рекомендации [RutherfordO.C.W., Jonasson C., Ghanima W., et al. New score for assessing bleeding risk in patients with atrial fibrillation treated with NOACs. Open Heart. 2018;5:e000931. doi.org/10.1136/openhrt2018-000931].

Рекомендация (C). При назначении прямых антикоагулянтов следует оценивать риск развития кровотечений по Шкале МГНОТ и в случае риска в 50% и выше следует воздержаться от их назначения до купирования симптомов кровотечения (спонтанно или с применением гемостатических средств, включая СЗП).

Свежезамороженная плазма. Хорошо известно о гепаринорезистентности при ДВС-синдроме: про нее пишут многие авторы, подразумевая, впрочем, разные ее проявления – от клинической неэффективности до банального отсутствия влияния на хронометрические показатели свертывания крови. При этом ошибочно рекомендуется увеличивать дозу гепарина до лечебной под контролем хронометрических показателей коагуляции. Однако, еще в 70-е годы ХХ столетия было показано, что изолированная гепаринотерапия малоэффективна и должна сочетаться с трансфузиями свежезамороженной плазмы. СЗП переливается в дозе 500-900 мл ежедневно (или, по другим данным - 10-20 мл/кг) на протяжении 2-4 дней с учетом центрального венозного давления и не допуская перегрузки кровотока. Струйное введение СЗП направлено на изменение баланса в системе гемостаза.
У нас имеется ограниченный опыт введения СЗП в объеме 300-800 мл в течение 2-5 дней при одновременном проведении антикоагулянтной терапии и пульс-терапии глюкокортикостероидами. Только подключение СЗП привело к перелому в проградиентном течении заболевания [Воробьев П.А., Момот А.П., Краснова Л.С., Воробьев А.П., Талипов А.К. Патогенез, диагностика, профилактика и лечение синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови при инфекции COVID-19 Терапевтический архив. 2020; 92 (11), 51-56 DOI: 10.26442/00403660.2020.11.000887].
Рекомендация (С). Всем больным с тяжелым течением инфекции COVID-19 показано переливание свежезамороженной плазмы в объеме 600-900 мл 2-3 дня подряд

Глюкокортикостероидыи другие ингибиторы воспаления. Снижение активности системной воспалительной реакции - «цитокинового шторма» является одной из актуальных проблем лечения пациентов с COVID–19, поскольку этот процесс запускает патофизиологические механизмы коагуляционного каскада и повреждения легких [Canada.ca. 2019 novel coronavirus: Symptoms and treatment The official website of the Government of Canada][CDC. 2019 Novel Coronavirus]. Международные и национальные рекомендации отдают приоритет в лечении данного проявления COVID-19 иммунодепрессантам из группы моноклональных антител (тоцилизумаб и сарилумаб), в качестве препаратов второго ряда возможно применение ингибиторов ИЛ-1 [Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Временные методические рекомендации. Версия 7 (3.06.2020)]. У пациентов со средне-тяжелым течением коронавирусной инфекции рассматривается возможность применения ингибиторов янус-киназ (барицитиниб и тофацитиниб) – в качестве дополнительной терапии.
В тоже время международные рекомендации долгое время не рекомендовали рутинное применение ГКС, обосновывая эту рекомендацию отсутствием положительного эффекта от применения ГКС при ведении больных с другими вирусными поражениями легких [Auyeung T.W., Lee J.S., Lai W., et al. The use of corticosteroid as treatment in SARS was associated with adverse outcomes: a retrospective cohort study. J. Inf. Secur., 51 (2005), pp. 98-102.] [Ho J.C., Ooi G.C., Mok T.Y., et al. High-dose pulse versus nonpulse corticosteroid regimens in severe acute respiratory syndrome. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 168 (2003), p. 1449-1456] вследствие увеличения периода вирусной нагрузки и летальности. Однако, этот вывод основывается на результатах ведения больных с гриппом, SARS-CoV и MERS-CoV, что неприменимо к инфекции, вызванной SARS-CoV-2. Вероятно, низкий эффект ГКС, наблюдающийся в ранних наблюдениях при ведении пациентов с COVID19 связан с применением низких доз метилпреднизолона.
При среднетяжелом течении заболевания в острой фазе при отсутствии эффекта от антикоагулянтной терапии (сохраняющаяся лихорадка выше 38,50 С на протяжении 3-5 суток, обычно – выраженная слабость, нарушения сна) достаточно применения относительно небольших доз стероидов, эквивалентным 30 мг преднизолона в сутки. Препарат принимаю перорально однократно утром. Длительность приема – 3-5 дней. При отсутствии эффекта на 3 сутки от начала приема дозу можно увеличить до 60 мг преднизолона (или иного стероида в эквиваленте).
В стационарный условиях у тяжелых больных с целью снижения активности системной воспалительной реакции у больных со средне-тяжелым и тяжелым течением рекомендуется использовать пульс-терапию метилпреднизолоном по 500 мг в сутки в/в в течение 2-3 дней (на курс 1-1,5 г метилпреднизолона в/в) [Глюкокортикостероиды при COVID-19. Наш опыт и новый взгляд на ведение больных. Информационное письмо МАСРМ.] Глюкокортикостероиды позволяют «удержать» пациента на самом важном этапе – когда достаточным уровнем респираторной поддержки является оксигенотерапия с потоком 5-10 л/мин. На фоне применения ГКС улучшаются показатели газообмена, отмечается уменьшение степени выраженности коагуляционных нарушений.
Упреждающая противовоспалительная не стероидная терапия должна быть рассмотрена при сохраняющейся лихорадке выше 38-39°С в течение 5-7 дней при наличии, как минимум, одного из следующих критериев: 1) появление признаков дыхательной недостаточности (снижение SpO2 ниже 90% при дыхании атмосферным воздухом и др.); 2) прогрессирующее поражение легких по результатам КТ; 3) повышение уровня СРБ выше 50 мг/л; 4) повышение уровня ферритина > 500 нг/мл;5) уровень ИЛ-6 > 30 пк/мл. У больных с длительной лихорадкой и прогрессирующим поражением легких на уровне КТ 3-4 с признаками дыхательной недостаточности, уровнем СРБ более 50 мг/л рекомендовано использование моноклональных антител (тоцилизумаб, сарилумаб) или более высоких доз ГКС - пульс-терапия метилпреднизолоном 500 мг в сутки в течение 2-3 дней [Зайцев А.А., Чернов С.А., Стец В.В., с соавт. Алгоритмы ведения пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 в стационаре. (Методические рекомендации). М.: ГВКГ имени Н.Н. Бурденко 2020, 16 с.].
Рекомендация (С) Всем больным с продолжающейся в острой фазе заболевания лихорадкой длительностью более 3-5 дней в среднетяжелой степени заюолевания необходимо применение глюкортикостероидов эквивалентно 30 мг преднизолона 1 раз в сутки утром на протяжении 3-5 дней; при тяжелом течении заболевания – проведение пульс терапии метилпреднизолонм внутривенно до 1000 мг 2-3 дня подряд.

Плазмаферез. Этот метод рутинно используется при лечении практически всех тяжелых инфекций как вирусной, так и бактериальной природы, включая сепсис. Сообщения об эффективности плазмафереза при тяжелом течении вирусной респираторной инфекции носят обычно характер сообщений о случаях лечения. Так об эффективности плазмафереза сообщает [Adeli, S. H., et al. Using therapeutic plasma exchange as a rescue therapy in CoVID-19 patients: a case series. Pol Arch Intern Med.]: у 8 пациентов с COVID-19 не наблюдалось уменьшения выраженности симптомов (гипоксемии), не смотря на проводимую комплексную терапию, включавшую глюкокртикостероиды по 4 мг дексаметазона в сутки. Всем больным методом фильтрации удаляли 2 литра плазмы с замещением СЗП, альбумином и физиологическим раствором. Первый пациент умер, что авторы сообщения связали с поздним началом плазмафереза. Эффективность у 7 пациентов расценили как очень высокую: серез 2 недели у 5 пациентов не было никаких проблем, и 2 пациента получали лишь лекарства от гипергликемии. Авторы расценили плазмаферез как спасительное лечение.
В Методических рекомендациях «Анестезиолого-реанимационное обеспечение пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19» (апрель 2020) имеются указание на необходимость применения плазмафереза: «233. У пациентов с НКИ COVID-19 при наличии признаков гемофагоцитарного синдрома, ДВС синдрома, тромботической микроангиопатии рекомендуется рассмотреть использование плазмообмена с замещением свежезамороженной донорской плазмой (СЗП), а при отсутствии достаточного объема СЗП – плазмообмена с плазмосорбцией.
Комментарий. Плазмообмен – плазмаферез с объемом эксфузии плазмы > 70% объема циркулирующей плазмы. Диагноз вторичного гемофагоцитарного синдрома может быть поставлен на основе шкалы HSores, имеющей чувствительность 93%, специфичность 86%. Вторичный гемофагоцитарный синдром (синоним синдром активации макрофагов) характеризуется молниеносной гиперцитокинемией, вызывающей полиорганную недостаточность. Около 50% больных имеют поражение легких, включая острый респираторный дистресс-синдром (основная причина смерти пациентов с коронавирусной инфекцией), около 30% – поражение почек. Использование плазмообмена в настоящее время включено в клинические рекомендации по лечению НКИ COVID-19 в ряде стран (Китай, США и др.), входит в рекомендации Американского общества афереза 2019 года, подтвержденные публикациями, при лечении гемофагоциатрного синдрома и тромботических микроангиопатий. Имеются отдельные исследования об использовании плазмообмена в комплексном лечении диссеминированных вирусных инфекций, в том числе при пандемии гриппа H1N1.
У пациентов с НКИ COVID-19 рекомендуется рассмотреть применение плазмообмена до развития выраженных органных дисфункций.
Комментарии. При наличии возможностей с целью повышения удаления факторов патогенеза, селективности и безопасности вместо плазмообмена могут быть выполнены селективная плазмофильтрация или каскадная плазмофильтрация. При селективной плазмофильтрации более эффективно удаляются цитокины (интерлейкин 6) и небольшие белки с молекулярной массой меньше 60 кДа, при каскадной плазмофильтрации – крупные молекулы (С-реактивный белок, ферритин и др.), бактерии, вирусы и вирус-содержащие частицы»
Нужно отметить, что новелла плазмафереза в этих рекомендациях, да и в других публикациях не увязана с ДВС-синдромом, хотя он упоминается в перечислении показаний. Именно представления о патогенезе ДВС-синдрома как о результате тяжелого эндотелиоза с микротромбозом, вызванный, в том числе, чрезмерной продукцией мультимеров фактора Виллебранда из-за эндотелиопатии и относительной недостаточностью ADAMTS13, является обоснованием мнения, что единственным доступным антимикротромботическим режимом является плазмаферез. Максимально раннее вмешательство с использованием плазмафереза является единственным потенциально эффективным средством для спасения жизней. В противном случае, после того, как пациент укоренится в искусственной вентиляции легких с перегрузкой объемом после внутривенного введения жидкости, выздоровление от ОРДС может стать проблематичным даже с применением плазмафереза.
Начиная с 7 версии Временных методических рекомендаций Минздрава, плазмаферез отнесен к процедурам, которые желательно выполнять у больных с COVID-19:
«5.6.7 Экстракорпоральная детоксикация и гемокоррекция. У пациентов с тяжелым течением новой коронавирусной инфекции COVID‐19 показанием к экстракорпоральному лечению является прогрессирующая дыхательная недостаточность и/или полиорганная недостаточность. Рекомендуется рассмотреть возможность применения: … – плазмообмена с замещением свежезамороженной донорской плазмой (СЗП) или селективной плазмофильтрации при отсутствии достаточного объема СЗП –– при наличии признаков синдрома активации макрофагов, ДВС синдрома, тромботической микроангиопатии. При плазмообмене наряду с СЗП от обычных доноров рекомендуется рассмотреть применение СЗП от доноров‐реконвалесцентов новой коронавирусной инфекции COVID‐19 в дозе, не превышающей̆ 20 мл/кг в сутки.»


Имеются устные сообщения об эффективном применении плазмафереза у ряда больных при остром COVID-19 в Брянске, Тольятти, Санкт-Петербурге, других городах России. Так, например, из 11 пациентов с 80% поражением лёгких у 4 отмечали отчетливый эффект на 2-е сутки после плазмафереза. Сатурация на ПФ повышалась до 94%, с 87, потом держалась 89 и выше [https://youtu.be/5S5ZIbTm4_8]. Вместе с тем отмечено, что пламазмаферез доступен не во всех клиниках, в некоторых местах его проведение встречает сопротивление со стороны отдельных врачей и администраторов.

Есть ряд описаний казуистических случаев эффективного применения плазмафереза, краткое изложение мы считаем необходимым привести. В сообщении [Самойлова А.С., Удалов Ю.Д. и др. doi:10.17816/clinpract34529] приводится случай пациент П., 33 года, который заболел Covid1 14.04.2020. Госпитализирован 21.04, с температурой 390 С,СРБ - 44,6 мг/л, ферритин - 2540 мкг/л, D-димер 1,41 мг/л. Антикоагулянты не получал. С 23.04 одышка до 30/мин, SpO2 при оксигенотерапии 5 л/мин, не более 88% в прон-позиции, КТ – отрицательная динамика. Назначено: тоцилизумаб 400 мг, метипред по 1000 мг/сут внутривенно в течение 3 сут; терапевтический плазмообмен (объем удаления/замещения СЗП 4000 мл), эноксапарин натрия по 0,8 мг 2 раза/сут; - SpO2 94%. Переведен на ИВЛ без улучшения сатурации. 24.04 нормальная температура, на КТ отрицательная динамика с тотальным поражением легких; снижение СРБ - 15 мг/л, ферритин до 1140 мкг/л. А уже 25.04.2020 отмечалось значительное улучшение. Седация прекращена, режим вентиляции изменен на вспомогательный — спонтанный (SPONT).
С 27.04.2020 вновь появилась гипертермия до 38,6°С, которая не отмечалась с 24.04.2020; уровень прокальцитонина составил более 2 нг/мл, наблюдался резкий рост лейкоцитоза до 16,9 со сдвигом формулы влево, на КТ – развитием пневмонии. Изменена антибактериальная терапия. К 05.05 продолжается только антикоагулятная профилактика. Лабораторно все показатели в пределах референсных значений. 12.05.2020 выписан из стационара.


Обсуждаются самые разные причины аутоиммунных состояний при COVID-19. Ashwin A. Pinto
(CNSinflammatory vasculopathy with antimyelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies in COVID-19 Ashwin A. Pinto, Liam S. Carroll, Vijay Nar, Aravinthan Varatharaj, Ian Galea, Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2020;7:e813. doi:10.1212/NXI.0000000000000813) приводит примерженщины 44-лет с постепенным нарушением координации движений правой руки через 7 дней после появления респираторных призанков COVID-19 (ПЦР+). Еще через 48 часов у пациента возникли трудности с поиском слов и прогрессирование слабости правой руки. Неврологическое обследование выявило легкую дисфазию, нарушения зрения и органов чувств, а также слабость в правой руке и ноге. На груди с обеих сторон были проявления а кожного васкулита. В анализах крови изменений не было.
На 6 день была начата терапия внутривенно метилпреднизолоном по 1 г в день в течение 5 дней подряд с последующим пероральным приемом преднизолона 60 мг в день без противовирусного лечения COVID-19. На 8-й день проведен плазмаферез в объеме 3,5 литра, ежедневно на протяжении 5 суток. Наблюдалось быстрое клиническое улучшение неврологического дефицита: стала нормальной речь, появилась почти полная сила в правой руке и ноге, отсутствие визуального или сенсорного невнимания к 18 дню. МРТ сканирования мозга на 17 день (панель C и F) показала остаточный вазогенный отек белого вещества, но не обнаружила остаточных изменений периваскулярного контраста (рис. 4.6.2.1). Через две недели после выписки из больницы результат теста на антитела к антимиелин-олигодендроцитарному гликопротеину (MOG), сделанные при госпитализации, был положительным.

Существует несколько методик проведения плазмафереза. В условиях массового поступления и отсутствия необходимого оборудования допустимо применение отстаивание забранной у больного крови в контейнере (объем – 500 мл) в течение 1 часа, с удалением супернатанта путем механического выдавливания контейнера любым плоским предметом (в отсутствие плазмаэкстрактора). Таким образом за несколько часов «ручным плазмаферезом» можно удалить до 700-1000 мл плазмы. Аналогично можно подвесить контейнер с кровью и удалить супернатант, используя силу гравитации и механизм сифона. Этот метод называется «ручным плазмаферезом».
Чаще используют метод плазмафереза с использованием центрифуг – прерывистый плазмаферез. В этом случае седиментация эритроцитов происходит обычно за 10 минут. Имеются специальные центрифужные сепараторы, позволяющие удалять плазму в непрерывном режиме и в большем объеме. Имеются технологии фильтрационного плазмафереза, где сепарация плазмы происходит на специальных полупроницаемых мембранах с высокой порозностью.
Есть мнение, что применение малообъемных процедур плазмафереза (менее 750 мл) при серьезной патологии привело к серьезной дискредитации направления в целом. Вместе с тем считается (и это подкреплено математическими расчетами), что удаление одномоментно более 1200-1500 мл циркулирующей плазмы не приносит дополнительного клинического эффекта. Вместе с тем, показана эффективность проведения двукратного в течение суток плазмафереза при сепсисе в относительно небольших объемах (750-900 мл), когда после первой процедуры происходит разблокирование микроциркуляции и дренирование тканей, а повторная процедура позволяет удалить появившиеся в кровотоке патологические продукты [Воробьев П.А., Диагностика и лечение патологии гемостаза, Ньюдиамед, Москва, 2011].
Имеется ограниченный опыт применения плазмафереза у больных с постковидным синдромом [Опыт применения плазмафереза при лечении постковидного синдрома Е.Н. Деревянкина, В.В. Баев, П.А.Воробьев, А.П. Шулбаев, А.П.Воробьев, Л.С.Краснова, Проблемы стандартизации в здравоохранении 5-6], который позволяет говорить о достаточно хорошей эффективности этого метода по купированию симптомов при раннем начале его проведения.
Рекомендация (С) . Всем больным с нарастающими симптомами ДВС-синдрома при острой инфекции COVID-19, ведущим к дыхательной и полиорганнной недостаточности показано применение плазмафереза; при постковидном синдроме плазмаферез в некоторых случаях быстро устраняет имеющуюся симптоматику.

4.6.3 Симптоматическая терапия

Симтоматическая терапия разнообразна, однако имеются некоторые специфические подходы, обусловленные особенностями развития этой инфекции и поражением регуляторных систем. К таким специфическим проявления, терапия которых разработана, следует отнести:

• гипертермию
• артериальную гипертонию
• пароксизмальную тахикардию
• диарею
• нарушения сна
• головокружения

Гипертермия до 38,50 С не требует медикаментозной коррекции. При плохой переносимости температуры свыше этого значения можно применять метамизол натрия(А). Известно, что парацетамол обычно не эффективен при лихорадке у больных с инфекцией COVID-19, а избыточные его дозы – гепатотоксичны (E). Вместе с тем, метамизол натрия (анальгин) – препарат с центральным антипиретическим эффектом (воздействует на установочную точку) и практически безопасен: частота гаптенового агранулоцитоза при его применении не выше, чем при применении других лекарственных средствB [Анализ современной доказательной базы безопасности применения метамизола Проблемы стандартизации в здравоохранении 2004 № 1 Стр.40-44, Герасимов В.Б., Воробьев П.А., Авксентьева М.В.,Зырянов С.К.]
Артериальная гипертония бывает весьма выраженной, цифры АД достигают периодически 300/120 мм рт.ст. Это касается как острой фазы инфекции, так и постковидного синдрома. Одновременно наблюдается непостоянство цифр АД, нередко выскоие цифры перемежаются с низкими или нормальными. В связи с этим применение обычных схем терапии гипертонии представляется невозможным. В случае, если больной уже принимает какие-либо гипотензивные препараты следует оставить базовую терапию и добавить препараты короткого действия, например каптоприл по 1 таблетке 3-4 раза в сутки(А). Обычно удается контролировать давление такой схемой. В некоторых случаях, когда высокое АД сохраняется 2-3 дня следует добавлять торасемид по 5-20 мг под контролем диуреза и уровня АД.
Пароксизмальная тахикардия чаще встречается у больных с постковидном синдромом. Частота сердцебиения достигает 180 ударов в минуту. При этом тщательное обследование не выявляет у больных патологии миокарда. Нередко наблюдается постуральная тахикардия: появляется при переходе из горизонтального в вертикальное положение. Оптимальным средством купирование тахикардии является назначение ивабрадина 5 мг (кораксан)(В) по 1 таблетке 2 раза в сутки [https://www.vidal.ru/drugs/coraxan__25232]. Обсуждается использование селективных бета1-адреноблокаторов (бисопролол), учитывая его сопряженное действие на тахикардию, артериальную гипертонию и антиангинальный эффект [https://www.vidal.ru/drugs/concor_cor__45199].
Диарея встречается достаточно часто как при острой инфекции, так и при постковидном синдроме. Она, чаще всего, не связана с поражением кишечника и не обусловлена дисбактериозом (хотя такая ситуация возможна у больных, получавших антибиотики в острую фазу болезни). Для купирования диареи используется лоперамид (А) 2 мг. Препарат принимается в дозе 4 мг сразу после дефекации, далее – по 2 мг после каждой дефекации, максимальная суточная доза – 16 мг [https://www.vidal.ru/drugs/loperamide__12732]
Нарушения сна довольно обычная и мучительная жалоба у этой группы пациентов. Больным предлагается несколько подходов, включающих как медикаментозные, так и немедикаментозные технологии. Исключается прием чая за 5-6 часов до отхода ко сну (С). В случае, если больной просыпается ночью и не может уснуть (обычное время – около 4 часов ночи, что, видимо, соответсвует каким-то биоритмам и требует отдельного изучения) предлагается встать, почитать книгу или поработать за компьютером минут 30-60, а затем лечь вновь и «доспать» остаток ночиC. Для улучшения процесса засыпания рекомендуется мелатонин 3 мг 1 раз/сут за 30-40 минут до сна (С) [https://www.vidal.ru/drugs/melatonin-sz].
Головокружения обычное проявление поражения головного мозга. Для его купирования рекомендуется применение бетагистина по 8-16 мг (0,5-1 таб.) 3 раза в сутки (В) [https://www.vidal.ru/drugs/betahistine__23800], [Воробьев П.А., Морозова С.В., Лесничева М.В., Сулейманов С.Ш., Сарвилина И.В., Купаев В.И. Клинико-экономический анализ применения различных препаратов бетагистина у пациентов с головокружением Клиническая фармакология и фармакоэкономика, том 2, №4, 2009 с.28-35].

4.6.4 Лечение инфекции COVID-19 в зависимости от стадии заболевания

Профилактика
Профилактическое лечение в настоящем документе подразумевает не профилактику инфекции (это отдельная тема, не имеющая в настоящее время убедительных подтверждений), а профилактику развития осложнений – «цитокинового шторма» и следующего за ним «воспалительно-коагуляционного (тромботического) торнадо». Больным без симптомов заболевания при наличии контактов или с минимально выраженными симптомами инфекции COVID-19 можно рассмотреть назначение антиагрегантов (дипиридомол 25 мг 3 раза в сутки, эта профилактическая терапия при респираторных инфекциях прописана в инструкции на препарат, зарегистрированной в Российской Федерации и гепариноидов (сулодексид 1 капсула за час до еды 2 раза в сутки. Включение дипиридамола целесообразно для улучшения состояния тромбоцитарно-сосудистого звена системы гемостаза. [В.О. Бицадзе и др. COVID-19, септический шок и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Часть 2] без значительного увеличения риска кровотечений.
Профилактическое лечение в первую очередь целесообразно проводить пациентам в группе повышенного риска развития осложнений заболевания: пожилые, страдающие разнообразными хроническими неинфекционными заболеваниями, включая сахарный диабет, лица с выраженным ожирением и т.д.
Эффективность профилактического приема прямых оральных анткиоагулянтов при COVID-19 возможно оценить в группах, получающих постоянно эти препараты с целью профилактики тромбоэмболии, в первую очередь – при фибрилляции предсердий. Первая подобная работа – когортное ретроспективное исследование было выполнено в Швеции [Direct oral anticoagulant use and risk of severe COVID‐19 doi.org/10.1111/joim.13205]. Была оценена частота развития болезни и ее течение у 103 703 человек с фибрилляцией предсердий, получающих НОАК при сравнении с 36 875 больных с фибрилляцией предсердий не получающих НОАК. Возраст в первой группе составил 73.6 +/-7.6 лет, во второй - 66.4 +/-10.5, иначе говоря, разница составляла 7 лет. В работе представлены и другие существенные отличия в сравниваемых группах: Ишемическая болезнь сердца диагностирована у 23.6% в первой группе и у 19.9% во второй, однако уже частота сердечной недостаточности различается в 2 раза - 25.6% в первой и 12.0% во второй группе. Более, чем в 2 раза различается частота ишемического инсульта и транзиторных ишемических атак: 17.0% и 7.7% соответственно, тогда как частота геморрагического инсульта в группах сопоставима. Косвенно несопоставимость групп подтверждается частотой использования тех или иных препаратов: антиагреганты у 4,9% в первой группе и 28% - во второй (более, чем пятикратные различия), ингибиторы АПФ и сартаны у 62,7% в первой группе и вдове реже во второй – 36,2%. Диуретики использовались у 39,9% в первой группе и у 16,1% - во второй (тоже разница практически в 2 раза). Бета блокаторы – 80,5% и 51,6%, метформин 13,5% и 7,7% соответственно. Таким образом очевидно, что первая группа представлена больными существенно более старшего возраста с большим числом серьезных сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета.
По критерию «поступление» в отделение интенсивной терапии или «смерть» из-за COVID-19 группы оказались сопоставимыми, тогда как можно было бы ожидать более тяжелых исходов в первой группе больных. Справедливости ради надо заметить, что авторы делают обратный вывод: использование НОАК не было связано со снижением риска госпитализации по поводу COVID-19 по сравнению с неиспользованием НОАК при фибрилляции предсердий
Работа с похожим дизайном (два когортных исследования), выполненных от имени Национальной системы Великобритании (NHS England): [Association between oral anticoagulants and COVID-19 related outcomes: two cohort studies Angel YS Wong, Laurie Tomlinson, Jeremy P Brown, William Elson, Alex J Walker, Anna Schultze, Caroline E Morton, David Evans, Peter Inglesby, Brian MacKenna, Krishnan Bhaskaran, Christopher T Rentsch, Emma Powell, Elizabeth Williamson, Richard Croker, Seb Bacon, William Hulme, Chris Bates, Helen J Curtis, Amir Mehrkar, Jonathan Cockburn, Helen I McDonald, Rohini Mathur, Kevin Wing, Harriet Forbes, Rosalind M Eggo, Stephen JW Evans, Liam Smeeth, Ben Goldacre, Ian J Douglas doi: https://doi.org/10.1101/2021.04.30.21256119]. Исследование 1 включало 70 464 человека с фибрилляцией предсердий (из них 52 416 получали антикоагулянты и 18 048 их не получали), исследование 2 - 372 746 человек с неклапанной ФП (из них 92 339 получали варфарин и 280 407 – НОАК). Критерии оценки результатов: время ПЦР тестирования на SARS-CoV-2, положительный результат ПЦР, госпитализация в связи с COVID-19, смерти от COVID-19 или смерти без COVID-19.
В исследовании 1 не было разницы в частоте тестирования на SARS-CoV-2, при использовании антикоагулянтов и при неиспользовании. Одновременно выявлен более низкий риск положительного результата теста на SARS-CoV-2 и развития COVID-19 при использовании антикоагулянтов по сравнению с неиспользованием. В группе 2 наблюдался более низкий риск смерти от COVID-19 в группе, получающих варфарин, по сравнению с НОАК. Аналогичные ассоциации были обнаружены для всех других исходов. Авторы делают вывод, что среди людей с фибрилляцией предсердий, у тех, кто получал оральные антикоагулянты, был более низкий риск получения положительного результата теста на COVID-19 и тяжелых исходов COVID-19, чем у лиц, не принимавших антикоагулянты, что можно объяснить эффектом антикоагулянтов в предотвращении тяжелых исходов COVID-19 или более осторожным поведением, ведущим к снижению риска заражения. Не было доказательств более высокого риска тяжелых исходов COVID-19, связанных с варфарином, по сравнению с НОАК у людей с неклапанной ФП.
Данные работы указывают на возможность ранней профилактики осложнений инфекции COVID-19 с применением оральных антикоагулянтов в группах повышенного риска развития таких осложнений.
В рекомендациях МГНОТ предлагалось с целью профилактики осложнений использование сулодексида, так как это препарат обладает плейотропными свойствами в эндотелии сосудов и как минимум по одному показанию имеет высокий уровень доказательств [П.А.Воробьев, А.П.Воробьев, Л.С.Краснова, Д.Н.Дугин, И.Д.Клабуков Систематический обзор по оценке медицинской технологии применения лекарственного препарата Вессел Дуэ Ф для лечения тромботических заболеваний вен Проблемы стандартизации в здравоохранении 2016 № 7-8 стр. 3-14]. В настоящее время имеется как минимум 1 одноцентровое амбулаторное рандомизированное контролируемое исследование об эффективности этого подхода [Sulodexide in the treatment of patients with early stages of COVID-19: a randomised controlled trial doi.org/10.1101/2020.12.04.20242073] В исследование включили 243 пациента с высоким риском тяжелого прогрессирования COVID-19 из-за хронических сопутствующих заболеваний в течение 3 дней после появления клинических симптомов. Больные в группе 1 (124 пациента) перорально получали сулодексида по 500 LRU 2 раза в день в группе 2 плацебо (119 пациентов). Оценивалась эффективность по критериям: необходимость и продолжительность госпитализации, потребность и продолжительность кислородной поддержки.
В группе 1 через 21 день наблюдения потребовалась госпитализация у 22 пациентов, в группе 2 у 35 из 119 [разница достоверна, относительный риск (ОР), 0,6; 95% доверительный интервал (ДИ), 0,37-0,96; р = 0,03]. В группе 1 меньшему количеству пациентов требовалась кислородная поддержка [30% против 42%; RR, 0,71; 95% ДИ, 0,5: 1; р = 0,05], и на меньшее количество дней (9±7,2 в группе сулодексида против 11,5±9,6 в группе плацебо; р = 0,02). Не было различий в продолжительности пребывания в больнице. Таким образом, сулодексид показал свою эффективность при применении на ранних стадиях болезни.



Острая фаза COVID-19.
В острой фазе болезни антикоагулянтная терапия показана всем больным с наличием симптомов заболевания. Эта терапия позволяет избежать развития многих осложнений заболевания и его прогрессирования. Ниже частично воспроизведены рекомендации из (рекомендаций МГНОТ 1.1.), скорректированные опытом ведения пациентов на протяжении года с момента их выхода.



Лечение у больных с легкой степенью заболевания – с температурой в пределах 380С градусов, не имеющих клинических признаков легочной недостаточности (одышки, нормальная сатурация), нет (если применимо) признаков поражения легочной ткани при рентгенологическом исследовании или при КТ, нет (если применимо) существенных изменений в лабораторных показателях воспаления (СРБ, ферритин, фибриноген, Д-димер) и гемостаза применяется терапия профилактическими дозами прямых оральных антикоагулянтов: апиксабан по 5 мг 2 раза в сутки, ривароксабан по 10 мг 2 раза в сутки, дабигатран по 110 мг 2 раза в день. Это лечение проводится преимущественно амбулаторно. Нет оснований изменять терапию у больных, ранее получающих эти препараты с целью профилактики тромбоэмболизма.



Больные со среднетяжелым течением болезни могут получать терапию амбулаторно и, реже, в стационаре. Так как четкой характеристики среднетяжелого течения болезни нет, то для определения средней степени тяжести болезни клиницисты должны учитывать множество факторов клинического, инструментального и лабораторного обследования как в сочетании, так и по отдельности: температура выше 380С в совокупности с выраженной слабостью и головной болью, выраженное чувство нехватки воздуха в сочетании с частотой дыхания более 22 в минуту и снижением сатурации ниже нормы (в пределах 95-93%), наличие повреждения легочной ткани при рентгенологическом исследовании или КТ до 25-30% поверхности (объема) легких, наличие диареи, высокие показатели острофазовых белков (СРБ, ферритин, фибриноген, D-димер – если применимо), повышение уровня РФМК, снижение показателей фибринолиза. К среднетяжелым следует отнести пациентов с быстрой отрицательной динамикой заболевания.
При амбулаторном лечении назначают апиксабан 5 мг 2 раза в сутки, или ривароксабан 10 мг 2 раза в сутки, или дабигатран по 110 мг 2 раза в день. В стационаре все больные должны получать НОАК в указанных выше дозах, или низкомолекулярные гепарины в профилактических дозах, или гепарин в соответствие со стратификацией риска тромбоэмболических осложнений, если это не противопоказано.
Низкомолекулярные гепарины назначаются пациентам с клиренсом креатинина 30 мл/мин, а при меньше 30 мл/мин – нефракционированный гепарин. При проведении терапии гепаринами антитромбин III не следует контролировать рутинно, но его можно исследовать индивидуально в случае развития тяжелых форм ДВС-синдрома с коагулопатией потребления, сепсиса или признаков гепаринорезистентности.
При проведении терапии гепаринами необходимо проводить оценку уровня тромбоцитов в первые 3-4 дня терапии. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения рассматривается у пациентов с колебаниями тромбоцитов в сторону выраженного их снижения от нормы или при гепаринорезистентности. В этом случае возможно применение фундапаринокса.
При отсутствии эффекта от антикоагулянтной терапии в течение 3-5 суток (основной клинический ориентир – продолжающаяся лихорадка свыше 38,50 С, на фоне приема антипиретиков, таких– примерно 10% от общего числа амбулаторных больных) необходимо дополнительное назначение глюкокортикостероидных гормонов в виде таблеток – преднизолон 30 мг в сутки или метилпреднизолон 24 мг в сутки. Вся доза принимается однократно утром после еды. Если на протяжении 2 суток остается лихорадка, дозу гормонов увеличивают вдвое (60 и 48 мг соответственно), так же прием однократно в сутки. Желательно избегать внутривенных назначений гормонов, если же препараты назначаются внутривенно, то доза должна быть увеличена в 3 раза от таблетированной. О преимуществах дексаметазона не известно. Длительность терапии – 3-5 суток, после достижения эффекта (нормализация температуры) препараты отменяют сразу.



Тяжелое и крайне тяжелое течение заболеваний. Тяжелым течение инфекции считается при частоте дыхательных движений более 30 в мин., или SpO2 менее 93%, или PaO2/FiO2 менее 300 мм рт.ст. Следует иметь ввиду отсутствие прямой корреляции одышки и напряжения показателей кислорода в крови. Одышка может быть следствием внелегочных поражений, например – регуляторных структур. Обнаружение прогрессирования рентгенологических изменений в легких, типичных для вирусного поражения, по данным рентгенографии или КТ, в виде увеличение распространенности выявленных до 50% и более объема легочной ткани. К возможным признакам тяжелого течения следует отнести нарушения сознания, ажитацию, нестабильную гемодинамику (снижение АД менее 90/60 мм рт.ст. (или снижение на 45-50% от исходных величин)), наличие признаков преходящей парциальной почечной недостаточности (снижение диуреза менее 20 мл/час, повышение креатинина или мочевины). К крайне тяжелому состоянию относятся все случаи развившейся органной недостаточности (необходимость респираторной поддержки, применения почечно-заместительной терапии), гемодинамический (септический) шок.

Больные с тяжелым течением заболевания и крайне тяжелым должны получать лечение в условиях стационара. Им должна быть обеспечена вспомогательная кислородная поддержка за счет постоянной инфузии кислорода, дополнительно используется прон-позиция, улучшающая оксигенацию. Госпитализация не всегда бывает возможна в силу различных, в первую очередь – административных - причин, и имеются сообщения об организации терапии таких больных в домашних (амбулаторных) условиях – «реанимация на дому». Всем назначаются низкомолекулярные гепарины (или нефракционированный гепарин) в профилактической дозировке. Абсолютных противопоказаний для назначения такой терапии нет, исключая наличие в анамнезе побочных реакций на гепарины, в том числе - гепариновую тромбоцитопению. Эффективность назначения гепаринов оценивается как высокая. В настоящее время показана лучшая эффективность профилактических доз гепаринов перед лечебными – такие исследования продолжаются [Anticoagulation, Mortality, Bleeding and Pathology Among PatientsHospitalized with COVID-19: A Single Health System Study Girish N.Nadkarni https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.08.041] У тяжелых больных нередко используется противовирусная терапия, которая может существенно влиять на концентрацию в крови прямых оральных антикоагулянтов. Это выраженное повышение уровня антикоагулянтов в плазме повышает риск кровотечений. [Direct oral anticoagulant plasma levels’ striking increase in severe COVID-19 respiratory syndrome patients treated with antiviral agents: The Cremona experience; Sophie Testa at al DOI: 10.1111/jth.14871]
Антикоагулянтная терапия оценивается в целом как эффективная даже у больных, получающих ИВЛ. Так I. Paranjpe at al ретроспективно проанализировали результаты лечения 395 пациентов с инфекцией ковид19, получавших ИВЛ. В группе получавших антикоагулянты летальность составила 29,1% с медианной выживаемостью 21 день тогда как в группе не получавших антикоагулянты летальность составила 62,7% с медианной выживаемостью 9 дней [Association of Treatment Dose Anticoagulation with In-Hospital Survival Among Hospitalized Patients with COVID-19 I. Paranjpe, V. Fuster].
Свежезамороженная плазма показана всем тяжелым и крайне-тяжелым пациентам, но, возможно, надо начинать вводить СЗП и в более ранние стадии заболевания. Обычно СЗП переливается струйно в дозе 500-900 мл ежедневно (или, по другим данным - 10-20 мл/кг) на протяжении 2-4 дней с учетом центрального венозного давления и не допуская перегрузки кровотока.
Отдельное показание - введение СЗП с целью гемостаза. Она вводится в больших объемах при выраженном геморрагическом синдроме с выраженными кровотечениями – носовыми, желудочно-кишечными, маточными. В этом случае объем вводимой плазмы может составлять несколько литров. Плазма вводится быстро, иногда – под давлением до остановки кровотечения. Возможно использование для остановки кровотечения активированного фактора VIIa, однако это не подкреплено надежными клиническими исследованиями, такое применение не указано в инструкции к препарату.
Глюкокортикостероиды и противовоспалительные препарты. У тяжелых больных рекомендуется использовать пульс-терапию метилпреднизолоном по 500 мг в сутки внутривенно в течение 2-3 дней (на курс 1-1,5 г метилпреднизолона в/в).
У пациентов со среднетяжелым течением коронавирусной инфекции рассматривается возможность применения ингибиторов янус-киназ (барицитиниб и тофацитиниб) – в качестве дополнительной терапии.Упреждающая противовоспалительная терапия должна быть рассмотрена при сохраняющейся лихорадке выше 38-39°С в течение 5-7 дней при наличии, как минимум, одного из следующих критериев: 1) появление признаков дыхательной недостаточности (снижение SpO2 ниже 90% при дыхании атмосферным воздухом и др.); 2) прогрессирующее поражение легких по результатам КТ; 3) повышение уровня СРБ выше 50 мг/л; 4) повышение уровня ферритина > 500 нг/мл;5) уровень ИЛ-6 >30 пк/мл. У больных с длительной лихорадкой и прогрессирующим поражением легких на уровне КТ 3-4 с признаками дыхательной недостаточности, уровнем СРБ более 50 мг/л рекомендовано использование моноклональных антител (тоцилизумаб, сарилумаб) или более высоких доз ГКС - пульс-терапия метилпреднизолоном 500 мг в сутки в течение 2-3 дней [Зайцев А.А., Чернов С.А., Стец В.В., с соавт. Алгоритмы ведения пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 в стационаре. (Методические рекомендации). М.: ГВКГ имени Н.Н. Бурденко 2020, 16 с.].
Плазмаферез показан широкому кругу больных с тяжелым течением вирусного заболевания. Показания к плазмаферезу:

• сохраняющаяся лихорадка выше 38-39°С в течение 5-7 дней,
• появление на фоне стабильного течения болезни или нарастание признаков дыхательной̆ недостаточности на фоне проводимой терапии,
• быстропрогрессирующее поражение легких по результатам КТ,
• нарастание уровня СРБ, нарастание уровня РФМК, D-димера, уровень фибриногена выше 8 г/л (самостоятельное показание), ферритина, других маркеров восапления,
• неэффективность проводимой антикоагулянтной терапии по хронометрическим параметрам (гепаринорезистентность) не смотря на трансфузии СЗП и применения пульс-терапии стероидными гормонами,
• появление или нарастание полиорганной недостаточности,
• отсутствие положительной динамики в разрешении нарушенной функции органов, в том числе – дыхательной системы, почек,
• проявления васкулита, в том числе – с поражением нервной системы (некротическая энцефалопатия, поперечный миелит и др.),
• гемодинамический (септический) шок.

При проведении плазмафереза не менее половины удаленного объема плазмы больного должно быть заменено свежезамороженной донорской плазмой.



Реконвалесценты – пациенты, переболевшие инфекцией COVID-19 в острой форме. Если никаких признаков заболевания нет – такой больной является выздоровевшим от инфекции.
В настоящее время нет точных градаций и признаков, которые позволили бы отнести каждого пациента к группе выздоравливающих. Для выздоравливающих, которые были госпитализированы, и для негоспитализированных в процессе болезни пациентов могут быть применены различные критерии для отнесения их к группе реконвалесцентов. Решение о переводе пациента в группу реконвалесцентов принимает врач, обращая внимание на следующие признаки:

• нормализация температуры тела
• улучшение (нормализация) показателей оксигенации крови
• при наличии – позитивная динамики рентгенологической картины (КТ)
• улучшение показателей воспалительной реакции и нарушения свертывания крови
• нет признаков поражения нервной системы

Период реконвалесценции является периодом амбулаторного ведения пациента. По данным и рекомендациям госпиталя «Горы Синай» (Нью Йорк) в этот период у всех больных сохраняется риск тромбоэмболических осложнений и требуется проведение антикоагулянтной терапии, как и при прочих рисках ТЭЛА минимум на протяжении 2-х недель после исчезновения основных симптомов заболевания – температуры, выраженной слабости, головной боли и др. Одновременно, риск ТЭЛА увеличивается при наличии обычных для этого состояния коморбидных заболеваниях – сахарном диабете, сердечной недостаточности, гиподинамии, опухолевом процессе и др. и может потребовать пролонгации антикоагулянтной профилактики на месяц и более. В настоящее время нет консенсуса о сроках проведения (окончания) антикоагулянтной терапии (профиактики) у реконвалесцентов.
Проведение профилактических для ТЭЛА режимов соответствует общепринятым: новые оральные антикоагулянты. Контроль за системой свертывания крови не требуется.



Постковидный синдром - если специфические признаки заболевания (см. раздел Образ болезни) остаются – обсуждается длительное течение COVID-19; если симптомы заболевания сохраняются более 3 месяцев - обсуждается постоквидный синдром. Не смотря на то, что постковидный синдром у больного может быть с лабораторным или инструментальным подтверждением эпизода острого COVID-19, с лабораторным подтверждением воспаления, внутрисосудистой коагуляции крови, наличие иных маркеров, например, изменений гормонального статуса, с инструментальным подтверждением (морфологические и функциональные маркеры изменения мозговых тканей и функций) и без лабораторного и инструментального подтверждения, терапевтические подходы должны быть стереотипными, так как они основаны на представлениях о патогенезе заболевания, а клинико-лабораторные проявления у конкретного больного зависят от огромного числа факторов, которые в настоящее время не возможно учесть.
Постковидный менингоэнцефалит (тромбоваскулит) и постковидный васкулит микро- и макрососудов в бассейне кожи и ее придатков предлагается лечить по одинаковой схеме. Подходы к терапии в оба периода заболевания (продолженный ковид и постковидный синдром) не различаются. Используются прямые оральные антикоагулянты в описанных выше дозировках. Для их назначения не требуются дополнительные исследования, однако полезно оценить маркеры воспаления (СРБ, фибриноген, ферритин, Д-димер) и внутрисосудистой коагуляции (РФМК). Последний маркер изменяется в 3 раза чаще в этой группе больных, чем воспалительные маркеры.
Длительность применения антикоагулянтов обычно не менее 1 месяца. В этот период значительно уменьшаются клинические проявления заболевания. Эффективность терапии оценивается нами как 75%, еще у 22% имеется положительная динамика. У 5% больных нет достаточной эффективности терапии. Однако, у части пациентов следует пролонгировать антикоагулянтную терапию, иногда – на несколько месяцев, так как ее отмена приводит к рецидивам заболевания.
При отсутствии положительной динамики при применении антикоагулянтов на протяжении 2-3 недель (при оценке с применением формализованных подходов и шкал) назначается гормональная терапия с использованием преднизолона в дозе 30 мг в сутки (вся доза принимается утром), или метилпреднизолон 24 мг в сутки (С). Продолжительность лечения – 2-3 недели до достижения позитивного эффекта. При коротком курсе преднизолон (метилпреднизолон) можно отменять быстрее, сразу, так как при этом не развивается недостаточность функции надпочечников и синдрома отмены не бывает. Однако, если есть опасения развития синдрома надпочечниковой недостаточности, можно использовать мягкую схему ускоренной отмены преднизолона: вначале отменяют 15 мг преднизолона через день (день 30 мг, день 15 мг), еще через 2 дня – отменяют в один из дней преднизолон полностью (день 30 мг, день – 0 мг) через 2 дня отменяют 15 мг из оставшихся 30 (день 15 мг, день 0 мг) и еще через 2 дня – отменяют последнюю дозу преднизолона. Метилперднизолон отменяют по эквивалентной схеме (перерасчет дозировок: 1 таблетка преднизолона в 5 мг равна 1 таблетке метилпреднизолона в 4 мг).
Применение плазмафереза носит спорадический характер и в настоящее время не представляется возможным сформулировать показания к его применению и оценить эффективность. Имеющиеся в нашем распоряжении случаи применения прерывистого плазмафереза показывают отличный результат. Проводится по схеме: 5 процедур через день с удалением до 900 мл плазмы и замещением преимущественно физиологическим раствором натрия. Возможно использование иных методик плазмафереза: фильтрационного, сепараторного, но их эффективность не известна.
Симптоматическая терапия разнообразна, основные используемые подходы описаны в разделе (4.6.3 Симптоматическая терапия).
Ипохондрический вариант постковидного синдрома. Делаются попытки использования психотерапвтических подходов, но в настоящее время обобщить опыт не представляется возможным.
В настоящем документе не рассматриваются терапвтические подходы к вторичным функционально-морфологическим изменениям тканей и систем (легочная, почечная, печеночная недостаточность, последствия тромбоза глубоких вен нижних конечностей, инсульта, инфаркта миокарда, тромбоэмболии легких), так как эти проявления многообразны, а терапия их не имеет специфики, связанной с инфекцией COVID-19.
Отдельные синдромы аутоиммунных реакций, развивающихся в постковидный период - синдром Гийена-Барре, синдром Миллера-Фишера, Кавасаки-подобный синдром и др. - лечатся по схемам, характерным для этих состояний. При этом используются базовые терапевтические подходы, в целом характерные для всего постковидного синдрома: антикоагулянты, глюкортикостероиды, плазмаферез.

4.6.3 Вопросы питания и нутритивной поддержки при инфекции COVID-19

Пребывание в отделении интенсивной терапии, полиморбидность и пожилой возраст связаны с высоким риском недоедания у больных с самыми различными заболеваниями. Недоедание является фактором высокого риска более высокой смертности при заболеваниях. Замкнутый круг состоит в том, что для стабилизации состояния тяжелых пациентов с COVID-19 требуется длительное пребывание в отделениях интенсивной терапии, что может само по себе напрямую вызвать недоедание с серьезной потерей массы и функции скелетных мышц. Поэтому профилактика, диагностика и лечение недостаточности питания должны быть рутинно включены в ведение пациентов с COVID-19. Европейское общество клинического питания и метаболизма (ESPEN) создало краткое руководство по питанию пациентов с COVID-19, предлагая 10 практических рекомендаций, в первую очередь для кто находится в отделении интенсивной терапии или у лиц пожилого возраста, с полиморбидностью. [ESPEN expert statements and practical guidance for nutritional management of individuals with SARS-CoV-2 infection Rocco Barazzoni, Stephan C Bischoff, Joao Breda, Kremlin Wickramasinghe, Zeljko Krznaric, Dorit Nitzan, Matthias Pirlich, Pierre Singer ,endorsed by the ESPEN CouncilDOI: 10.1016/j.clnu.2020.03.022]
Вместе с тем проблема синдрома недостаточности питания – мальнутриции при COVID-19 - патологическое состояние, обусловленное несоответствием поступления и расхода питательных веществ, приводящее к снижению массы тела, функциональной недостаточности органов и систем, изменению компонентного состава организма - касается и больных с постковидным синдромом. Известно, что недостаточное питание не только сопровождается потерей массы тела, снижением физической работоспособности, ухудшением самочувствия, но и вызывает серьезные нарушения в обмене веществ, ослабление иммунной защиты и эндокринные дисфункции. [Хорошилов И.Е. «Недостаточное питание у пациентов», Лечащий врач, №6, 2003]
Одним из самых частых проявлений постковидного синдрома является слабость. Здесь играет роль и «астения», и мышечная слабость, недостаточность, в некоторых случаях, кислорода. Причины слабости не очевидны, и среди составляющих возможно играет роль нарушения питания, его неадекватность «запросам организма» в процессе болезни. Среди таких запросов можно выделить недостаточную энергетическую составляющую питания (потребление энергии возрастет кратно в процессе любого тяжелого заболевания), недостаточную минеральную составляющую питания (соли, электролиты, металлы в разнообразном сочетании), недостаточную белковую составляющую (высокое потребление белка связано с возрастанием белково-синтетической функции, например при патологическом образовании антител или факторов свертывания крови – и не только), недостаточность витаминов, участвующих во всех обменных процессах, потребление которых тоже возрастает у больного человека.
Дополнительным фактором нарушения питания является характерное для COVID-19 нарушение функции желудочно-кишечного тракта: диарея (до 10-15 актов дефекации по нашим наблюдениям в сутки), нарушение нервной регуляции. Напомним (классические работы И.П.Разенкова), что огромное количество веществ (протеины, минералы, углеводы в различного молекулярного веса, включая крупномолекулярные соединения) активно выделяется в просвет желудка (это именно регулируемый процесс переноса) и всасывается обратно: этот кругооборот является дополнительным, довольно значительным по объему пищеварением. В условиях нарушенной регуляции как на уровне центральной и вегетативной нервной системы, так и на уровне энтеральной автономной нервной системы, процессы аутопищеварения страдают значительно. Этот факт был показан группой И.П.Разенкова еще в середине XX века на модели септических больных. Все это обуславливает необходимость разработки специальных программ питания и дополнительного лечебного питания при данной инфекции, учитывая, что параллели с септическим процессом постоянны.
Профилактика и лечение недостаточности питания могут уменьшить осложнения и негативные последствия заболевания. Для COVID-19, как и для других тяжелых заболеваний оценка нутриционного статуса пациентов обязательна перед применением тех или иных подходов к терапии вирусных инфекций. Дотации определенных витаминов и микроэлементов могут существенно снизить побочные эффекты от использования этих препаратов. L. Zhang et al. (2020) рекомендуют дотации витаминов А, С, D, E, группы В, цинка, селена, железа и ω-3-ПНЖК в качестве нутриционной поддержки в период пандемии COVID-19. [Potential interventions for novel coronavirus in China: A systematic review Lei Zhang, Yunhui Liu DOI: 10.1002/jmv.25707]
Нутритивная поддержка должна являться важной частью лечения пациентов с постковидным синдромом и направлена на восполнение энергоресурсов, улучшение функционального статуса и качества жизни. Для расчета суточной потребности в энергии и белке рекомендуется рассчитывать энергетическую ценность рациона пациента, ориентируясь на уровень 30 ккал на кг массы тела в сутки. Традиционно при расчете энергетической ценности рациона и потребности в белке используется показатель идеальной (рекомендуемой массы тела). Кроме того, необходимо принимать во внимание цель нутритивной поддержки. Рекомендуется ориентироваться на количество не менее 1 г белка на кг массы тела в сутки при расчете количества белка в суточном рационе пациентов с целью снижения риска недостаточности питания или ее коррекции. По мнению некоторых экспертов, суточный уровень потребления белка у здоровых людей должен составлять от 1,0 до 1,2 г/кг массы тела. При наличии острого или хронического заболевания, сопровождающегося воспалением (включая системное воспаление, инфекции, раны и т.д.), потребность в белке может быть еще выше, и составлять 1,2–1,5 г/кг массы тела в сутки.
Энтеральное питание является предпочтительным вариантом нутритивной поддержки пациентов, так как питание через желудочно-кишечный тракт является наиболее физиологичным. Основными вариантами энтерального питания являются:

• Питание специализированными продуктами лечебного питания;
• Комбинированное пероральное энтеральное питание специализированными продуктами лечебного питания и диетическим питанием;
• Зондовое энтеральное питание: зонд в желудок (в том числе через стому), зонд в двенадцатиперстную кишку (в том числе через стому), зонд в тощей кишке (в том числе через стому), применяется в случае, если прием пищи перорально невозможно.

Для обычного питания следует использовать легкоусваяемую пищу, содержащую достаточное количество нутриентов и жидкости. Однако многие больные страдают отсутствием аппетита, которое усугубляется аносмией и авгезией. В связи с этим следует рекомендовать использовать специальные продукты питания, приготовленные по особым рецептам обычно в виде напитков. При производстве натуральные пищевые продукты или их компоненты подвергаются обработке (механической, термической, ферментативной) для обеспечения высокой усвояемости в системе пищеварения и дополнительно обогащаются необходимыми микроэлементами, витаминами, жирными кислотами, про- и пребиотиками и т.д. Продукты специализированного лечебного питания могут быть дополнительным или единственным источником энергии и нутриентов для человека в течение длительного срока. Таки продукты выпускаются уже готовыми к употреблению или в виде сухого порошка, который нужно разводить водой для приготовления напитка.
Лечебное питание специально разработано для обеспечения ежедневной потребности в питательных веществах, когда обычной диеты для этого не хватает. По результатам исследований применение продуктов лечебного питания показали более высокую эффективность по сравнению с обычной диетой.
Для пациентов с COVID-19 на всех стадиях заболевания предпочтительны продукты специализированного лечебного и диетического профилактического питания с высоким содержанием белка и энергии. Продукты, содержащие белки животного происхождения (например, молочный белок) являются наиболее полноценными т.к. их аминокислотный состав в наибольшей степени отвечает потребностям человеческого организма и отлично усваиваются. Усвоение незаменимых аминокислот молочных белков выше, чем растительных белков [Values fordigestible indispensable amino acid scores (DIAAS) for some dairy and plant proteins may better describe protein quality than values calculatedusing the concept for protein digestibility-corrected amino acid scores (PDCAAS) John K Mathai,Yanhong Liu, Hans H SteinDOI: 10.1017/S0007114517000125]
В качестве дополнительного источника питания рекомендуется назначать специализированное лечебное питание, которое обеспечит поступление в организм энергии не менее 400 ккал в сутки и белка не менее 30 г в сутки всем пациентами с COVID-19 с недостаточностью питания или риском ее развития, имеющим возможность энтерального получения продуктов на срок не менее одного месяца. Есть опыт использования линейки продукции Nestle Health Sciences :

• Стандартные продукты на основе цельного молочного белка – подходят большинству пациентов без нарушений функции желудочно-кишечного тракта;
• Олигомерные (полуэлементные) продукты на основе гидролизованного молочного белка для пациентов с нарушением функции желудочно-кишечного тракта;
• Стандартные продукты. Высокобелковые сипинги Ресурс в бутылочках готового напитка.
• Ресурс Протеин (18,8 г белка, 250 ккал/200 мл) для пациентов с избыточным и нормальным весом;
• Ресурс 2.0 (18 г белка, 400 ккал/200 мл) для пациентов с дефицитом массы тела;
• Ресурс 2.0 Файбер (18 г белка, 400 ккал/200 мл) с пищевыми волокнами для пациентов с дефицитом массы тела, для длительного применения более 2 недель и в случае приема антибиотиков;
• Ресурс Диабет Плюс (18 г белка, 320 ккал/200 мл) - специализированный продукт с низким гликемическим индексом (30) для людей с сахарным диабетом.
• Ресурс Оптимум - сухая смесь для приготовления напитка, включающий как пребиотики - растворимые пищевые волокна, так и пробиотики - Lactobacillus paracasei. Гибкий способ разведения позволяет получить необходимое количество белка и калорий в каждой порции.

Особенности продуктов Ресурс: 100% натуральный молочный белок, который имеет полноценный набор аминокислот; оптимальное соотношение омега 6 и омега 3 жирных кислот; содержит все жизненно необходимые витамины и минералы.Одна порция напитка соответствует одному полноценному приему пищи. Схема применения Ресурс (питание в бутылочке готового напитка) 200 мл: 1-3 бутылочки в день в качестве дополнительного источника питания или 4-5 бутылочек в качестве единственного источника питания по назначению врача. Курс применения минимум месяц, подходит для длительного применения.
Ресурс Оптимум (сухая смесь для приготовления напитка): 2 порции по 250 мл в день в качестве дополнительного источника питания. Курс применения минимум месяц, подходит для длительного применения. Для приготовления напитка 250 мл (250 ккал): Ресурс 7 мерных ложек (55 г) + Вода 210 мл. Форма выпуска: банка 400 грамм рассчитана на 7 порций.
Олигомерные (полуэлементные) продукты. Если у пациента есть нарушение функции кишечника, например, воспалительные заболевания кишечника, поджелудочной железы, острая или хроническая диарея, синдром короткой кишки, когда пища не усваивается или усваивается плохо, то в этом случае, необходимо принимать лечебное питание на основе гидролизованного белка – Пептамен. В его составе есть 100% натуральный молочный белок, гидролизованный ферментативным путем до уровня небольших пептидов, которые всасываются в кишечнике без участия ферментных систем; высокое содержание легкоусваиваемых жиров (среднецепочечных триглицеридов), которые являются источником быстрой энергии; омега-3 жирные кислоты имеют противовоспалительный эффект и усиливают репаративные процессы; сбалансированный состав витаминов и микроэлементов. Схема применения Пептамен (сухая смесь): для приготовления напитка 250 мл (250 ккал 7 мерных ложек (55 г) + Вода 210 мл. Гибкий способ разведения позволяет получить необходимое количество белка и калорий в каждой порции. Схема применения: две порции в день в качестве дополнительного источника питания или в качестве единственного источника питания по назначению врача. Возможно длительное применение.
Рекомендация (С). Для больных с COVID 19 наряду с продуктами следует использовать специализированные продукты питания, содержащие определенные количества белков, жиров, углеводов, минералов и витаминов.

4.6.6 Физические упражнения и воздействия при инфекции COVID-19

Нужно с большой осторожностью относиться к физическим нагрузкам и физическим воздействиям при инфекции COVID-19 во все периоды заболевания. Вместе с тем, определенные упражнения могут быть полезны.
К физическим упражнениям можно отнести прогулки, гимнастику, в том числе – дыхательную, бег, катание на велосипеде, фитнес, плавание и др.
К физическим воздействиям следует отнести инсоляцию, температурные воздействия (баня), массаж, различные физиотерапевтические процедуры, связанные с электрическим токов и магнитными влияниями.
В остром периоде инфекции следует отказаться от всех физических упражнений. При нарушении сатурации движение снижает насыщение кислородом крови и способствует ухудшению самочувствия. При отсутствии выраженной дыхательной недостаточности используют определенные виды гимнастики, в первую очередь – дыхательной.
Предлагается следующий комплексС: сидя на стуле, спина «колесом», расслабленные руки опущены вниз, в руках держать полотенце - на вдохе выпрямление спины с поднятием рук вверх и в сторону; на выдохе в исходное положение. Задействовать в дыхании живот.
Не рекомендуется дышать через трубочку и надувать шарики, эти упражнения повышают внутригрудное давление (может использоваться при бронхиальной астме и бронхитах) и при пневмониях (вирусных, бактериальных); при поражении легких при COVID-19 могут навредить.
При наличии бронхоспастического компонента рекомендовано волевое управление дыханиемС. Сесть на стуле, установив ноги на пол и не опираясь на спинку. Сделать неглубокий вдох носом. Выдох через плотно сомкнутые губы с небольшим присвистыванием. Выдохнуть глубоко, помогая выдоху сгибанием тела вперед, опустить голову. На выдохе на несколько секунд (максимально возможно, но не до головокружения или каких-то неприятных ощущений) задержать дыхание. Повторить неглубокий вдох через нос и выдох. Провести 5-10 таких дыхательных упражнений. Начинать такую гимнастику лучше вне приступа бронхоспазма, но затем следует использовать для купирования бронхоспазма.
При постковидном синдроме следует крайне осторожно расширять объем физических упражнений: большие нагрузки часто приводят к обострению ситуации.
Весьма сдержанным должно быть отношение к физическим воздействиям: не имея доказательств эффективности все они могут вызывать ухудшение симптоматики или обострение процесса при постковидном синдроме. Нужно отметить, что в практике неоднократно встречались отрицательные эффекты от инсоляции и бани, об этом следует особо предупреждать больных.
Рекомендация. Следует по показаниям использовать дыхательную гимнастику, ограничивать и медленно расширять физическую активность, избегать методов физического воздействия на организм человека.